陳軍

會(huì)議第一專(zhuān)題對(duì)已有慢性肝病患者發(fā)生藥物性肝損傷(DILI)的概率、風(fēng)險(xiǎn)、類(lèi)型和監(jiān)控管理進(jìn)行了報(bào)告和討論。

NIH肝病研究所的Jay博士就已有慢性肝病患者是否更容易發(fā)生DILI；一旦發(fā)生，是否會(huì)更加嚴(yán)重；發(fā)生DILI的類(lèi)型與藥物品種的關(guān)系；肝損傷的類(lèi)型與原有慢性肝病的關(guān)系等問(wèn)題進(jìn)行了講述。特異質(zhì)性DILI在原來(lái)有肝病和無(wú)肝病患者中發(fā)生的概率是相似的，與藥物的劑量無(wú)關(guān)，與機(jī)體對(duì)藥物的敏感性相關(guān)，發(fā)生的概率較低，如異煙肼為1/1 000，阿莫西林/克拉維酸為1/2 500，但原有肝病患者會(huì)出現(xiàn)更加嚴(yán)重的肝損傷和預(yù)后，例如在阿奇霉素、他汀類(lèi)藥物、硫唑嘌呤、非甾體抗炎藥、氟喹諾酮類(lèi)藥物導(dǎo)致的致死性肝損傷案例，大部分發(fā)生在原來(lái)有肝病(通常為酒精性和非酒精性脂肪肝)的患者。而對(duì)于固有性肝損傷，或者藥物直接導(dǎo)致肝損傷患者，如使用APAP或者腫瘤化療藥物時(shí)，原有肝病患者更容易出現(xiàn)DILI，如HCV患者更容易發(fā)生肝竇阻塞綜合征，慢性酒精性肝病患者在使用正常劑量的APAP時(shí)也容易發(fā)生肝損傷。他建議將抗腫瘤單抗導(dǎo)致的HBV再激活、抗HIV藥物導(dǎo)致的HCV惡化或HCV再燃、激素導(dǎo)致的NASH加重等定義為除特異質(zhì)性、固有性肝損傷之外的第三種類(lèi)型肝損傷。免疫誘導(dǎo)藥物，包括重組細(xì)胞因子、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、酶抑制劑導(dǎo)致的肝損傷均歸于此類(lèi)。其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致的肝損傷并不少見(jiàn)，發(fā)生率在1%～5%，因此成為本次會(huì)議持續(xù)關(guān)注的熱點(diǎn)。此類(lèi)肝損傷多表現(xiàn)為自身抗體多為陰性的自身免疫性肝炎樣，需要激素治療。肝病治療過(guò)程中治療藥物本身所具有的肝臟毒性也受到了關(guān)注，例如作為膽酸合成和FXR合成抑制劑的奧貝膽酸，已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于PBC的治療，批準(zhǔn)的基本原因是可以降低PBC患者的AKP水平，但對(duì)肝組織學(xué)改善、生活質(zhì)量、肝纖維化和臨床預(yù)后改善不明顯，尤其是缺乏對(duì)肝硬化患者的評(píng)估數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA已經(jīng)報(bào)告有19例患者發(fā)生嚴(yán)重肝功能失代償，甚至嚴(yán)重肝衰竭死亡。因此，對(duì)Child分級(jí)B和C的肝硬化患者不合理劑量使用該藥品發(fā)布了黑框警告。

FDA的Kim博士重點(diǎn)報(bào)告了在肝病治療中，血液和肝細(xì)胞的藥代動(dòng)力學(xué)以及藥效學(xué)檢測(cè)對(duì)安全用藥的影響，認(rèn)為由于肝臟是參與清除藥物的主要器官之一，慢性肝病患者的劑量選擇一直是很具挑戰(zhàn)性, 肝功能的變化可以改變藥物的分布, 從而導(dǎo)致同一藥物在療效和安全性方面產(chǎn)生不同。理想情況下, 完善不同程度肝功能損害患者的臨床療效試驗(yàn)，可以為這類(lèi)患者群體提供更好的安全性和療效依據(jù)。當(dāng)臨床試驗(yàn)不包含肝功能損害患者時(shí)，其給藥策略便是基于和沒(méi)有肝功能損害的患者的有效性和安全性相匹配的劑量。對(duì)于治療慢性肝病的藥物, 肝功能損害的程度可能會(huì)隨著疾病的發(fā)展而變化, 而對(duì)于不同程度的肝功能損害患者則需要確定所給劑量的有效性和安全性。因此，預(yù)期的給藥策略還需要考量，并且還需要制定一個(gè)在治療期間連續(xù)監(jiān)測(cè)肝功能變化的方案，從而盡可能避免藥物性肝損傷的發(fā)生。

北卡羅來(lái)納大學(xué)的Brouwer博士重點(diǎn)報(bào)告了肝轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在DILI發(fā)生中的作用。位于肝細(xì)胞基底外側(cè)和小管膜上的肝轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白能夠轉(zhuǎn)運(yùn)許多化合物，包括膽汁酸、藥物和代謝物。肝臟疾病如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)可能改變其表達(dá)、定位和/或功能，從而影響藥物療效和/或毒性。該研究團(tuán)隊(duì)最近通過(guò)一種代謝穩(wěn)定的肝膽造影劑99mTc-mebrofenin來(lái)評(píng)估NASH對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白功能的影響。該造影劑通過(guò)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP1B1和OATP1B3)轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞內(nèi)，并且?guī)缀跬耆ㄟ^(guò)多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP2)分泌到膽汁中。與健康受試者相比，經(jīng)活檢證實(shí)的NASH患者的全身和肝臟99mTc-mebrofenin暴露量分別增加了約2倍，原因是肝臟攝取減少和膽道清除受損。另NASH患者肝組織中有機(jī)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體α/β的表達(dá)增加。OSTα/β是一種高度誘導(dǎo)的基底外側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)體，由farnesoid x受體(FXR)激動(dòng)劑(如鵝去氧膽酸)上調(diào)，當(dāng)肝細(xì)胞中的膽汁酸濃度升高時(shí)，可以作為膽汁酸流出的“安全閥”。在NASH患者，血清總膽汁酸濃度增加，包括更多的疏水性和細(xì)胞毒性物質(zhì)。NASH患者肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)體的改變，加上細(xì)胞毒性膽汁酸暴露增加，可能使一些NASH患者易患膽汁酸介導(dǎo)的DILI。

在已有基礎(chǔ)肝病患者發(fā)生藥物性肝損傷的診斷和監(jiān)控管理上，目前還面臨很多挑戰(zhàn)，尤其是已有基礎(chǔ)肝病對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)以及藥效學(xué)影響、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白影響還值得進(jìn)一步關(guān)注和研究。此外，在臨床上如何區(qū)分肝損傷是由基礎(chǔ)肝病還是藥物引起，在目前缺乏特異性DILI生物標(biāo)志物情況下，都是我們所面臨的難題，需要進(jìn)一步研究探索。