吳昊 徐金華*

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種自身免疫介導(dǎo)以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的慢性疾病，可造成全身各系統(tǒng)、臟器和組織的損害。當(dāng)累及神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，可引起一系列中樞、外周的臨床癥狀，稱(chēng)為神經(jīng)精神性狼瘡（neuropsychiatric SLE，NPSLE），其發(fā)病率可高達(dá)75%[1]。目前診斷NPSLE廣泛采用1999年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）修訂的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[2]，該標(biāo)準(zhǔn)針對(duì)19項(xiàng)NPSLE臨床癥狀（如無(wú)菌性腦膜炎、腦血管疾病、脫髓鞘綜合征、頭痛、癲 、認(rèn)知功能障礙、情緒異常及精神病等12項(xiàng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和格林-巴利綜合征、單神經(jīng)病變、重癥肌無(wú)力、顱神經(jīng)病變等7項(xiàng)外周神經(jīng)系統(tǒng)癥狀）進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化的命名和定義，臨床上SLE病人只要出現(xiàn)上述19項(xiàng)中的一項(xiàng)即可診斷為NPSLE。2001年SLE國(guó)際臨床協(xié)會(huì)對(duì)此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了進(jìn)一步的完善[3]，強(qiáng)調(diào)在診斷NPSLE時(shí)需要綜合考慮以下3點(diǎn)：①SLE病人起病與發(fā)生神經(jīng)精神癥狀的時(shí)間間隔越長(zhǎng)，兩者相關(guān)度越低；②評(píng)估SLE病人發(fā)生神經(jīng)精神癥狀的潛在因素（非SLE相關(guān)）；③ACR標(biāo)準(zhǔn)中的某些癥狀也多發(fā)生在普通人群中，故易出現(xiàn)診斷偏倚。

NPSLE的發(fā)生可顯著降低病人生活質(zhì)量[4]，也可導(dǎo)致SLE病人死亡，死亡率可達(dá)19%[5]。該病臨床表現(xiàn)多樣，且早期癥狀較隱匿，神經(jīng)病變病理取材困難，腦功能改變?nèi)狈α炕笜?biāo)，極易因漏診、誤診而致預(yù)后不良，因此極有必要尋找一種無(wú)創(chuàng)且敏感的檢查手段。近年來(lái)發(fā)展迅速的神經(jīng)成像技術(shù)彌補(bǔ)了目前臨床常規(guī)診斷手段的不足，其功能成像技術(shù)除了能檢測(cè)腦形態(tài)學(xué)的異常外，還能顯示腦功能學(xué)上的異常改變，在NPSLE的早期診斷、病情監(jiān)測(cè)及治療評(píng)估等方面均具有很大應(yīng)用前景。

1 常規(guī)MRI

常規(guī)MRI可清晰顯示腦結(jié)構(gòu)與形態(tài)的變化，是目前診斷NPSLE的首選影像檢查技術(shù)。19%~75%的SLE病人常規(guī)MRI掃描結(jié)果異常[6]，多表現(xiàn)為腦炎樣改變、腦萎縮、腦梗死、腦白質(zhì)脫髓鞘等，病灶多分布于大腦皮質(zhì)下白質(zhì)及基底節(jié)區(qū)。由于MRI上顯示的這些病變同NPSLE病人常見(jiàn)的頭痛癥狀相關(guān)性不高，因此MRI可用于排除腦膜炎、靜脈竇栓塞、可逆性后部腦病綜合征等可能導(dǎo)致頭痛的病因。此外，有癲 癥狀的病人常可見(jiàn)到皮質(zhì)高信號(hào)，且有可能進(jìn)展至腦萎縮。對(duì)于伴發(fā)局灶性癲的病人，MRI檢查可用于尋找可能存在的感染、血管炎以及局灶性NPSLE病灶。盡管如此，常規(guī)MRI顯示的腦形態(tài)學(xué)改變與病人臨床上神經(jīng)精神癥狀的相關(guān)度亦不高，約50%伴有神經(jīng)精神癥狀的SLE病人常規(guī)MRI掃描可顯示為正常[7]，而20%~50%無(wú)神經(jīng)精神癥狀的SLE病人在T2WI或液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）序列上表現(xiàn)為皮質(zhì)下白質(zhì)高信號(hào)[6]。鑒于常規(guī)MRI對(duì)NPSLE某些神經(jīng)精神癥狀缺乏敏感性和特異性，現(xiàn)臨床上多在常規(guī)MRI基礎(chǔ)上應(yīng)用功能MRI（fMRI）技術(shù)來(lái)綜合評(píng)估SLE病人的腦形態(tài)學(xué)及功能學(xué)的改變。

2 功能MRI

2.1 擴(kuò)散加權(quán)成像 （DWI） DWI技術(shù)可反映腦組織中水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)情況，且可通過(guò)表觀(guān)擴(kuò)散系數(shù)（ADC）值進(jìn)行定量分析。有研究[8]表明，NPSLE病人腦組織的ADC值較正常對(duì)照組明顯增加，認(rèn)為是腦組織的完整性遭到破壞后，其內(nèi)水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)較正常腦組織不受限。一般認(rèn)為，ADC值降低提示細(xì)胞毒性水腫（如伴有急性腦梗死的SLE病人），而ADC值升高則表明存在血管源性水腫（如伴有可逆性后部腦病綜合征的NPSLE病人），從而可鑒別NPSLE病人腦細(xì)胞損傷的類(lèi)型，對(duì)臨床治療具有一定的指導(dǎo)作用[9]。

2.2 擴(kuò)散張量成像（DTI） DTI可通過(guò)測(cè)量組織內(nèi)水分子擴(kuò)散的程度和方向反映神經(jīng)傳導(dǎo)功能和腦白質(zhì)纖維束的完整程度，有助于判斷NPSLE引起的腦白質(zhì)小血管缺血是否累及白質(zhì)纖維束進(jìn)而影響其傳導(dǎo)功能。有研究[10]表明DTI可以顯示無(wú)明顯神經(jīng)精神癥狀的SLE病人胼胝體及扣帶回的異常，并認(rèn)為這是SLE病人學(xué)習(xí)及記憶能力損害的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。DTI及擴(kuò)散峰度成像的擴(kuò)散參數(shù)能較敏感地檢測(cè)到早期NPSLE病人腦微觀(guān)組織的變化，可為NPSLE的早期診斷及發(fā)病機(jī)制的研究提供可能[11]。

2.3 磁化傳遞成像 （magnetization transfer imaging，MTI） MTI可通過(guò)增加組織對(duì)比度來(lái)反映腦白質(zhì)髓鞘完整性及軸突密度。其中，磁化傳遞率（magnetization transfer ratio,MTR）可用來(lái)定量分析組織中大分子蛋白質(zhì)含量的變化，能檢測(cè)出常規(guī)MRI檢查陰性的微觀(guān)神經(jīng)病理改變[12]，從不同于DTI的另一個(gè)角度反映NPSLE存在的病理改變[13]。NPSLE病人表現(xiàn)的腦組織MTR值低，提示可能存在軸索損傷、脫髓鞘、微血管源性缺血、腦實(shí)質(zhì)水腫和膠質(zhì)增生[13]。NPSLE病人腦組織學(xué)檢查也證實(shí)有腦水腫、神經(jīng)元丟失和脫髓鞘、小膠質(zhì)細(xì)胞和反應(yīng)性星形細(xì)胞增生、微梗死和彌漫性缺血改變，以上均可影響MTI影像對(duì)比[14]。因此，MTI技術(shù)可較好地反映NPSLE病人存在的腦組織微觀(guān)病理結(jié)構(gòu)改變，并可以區(qū)分活動(dòng)期及慢性期病變，有望用于監(jiān)測(cè)治療效果[6]。

2.4 磁敏感加權(quán)成像（SWI） 該技術(shù)是利用去氧血紅蛋白與氧血紅蛋白的磁化率不同而產(chǎn)生影像對(duì)比。主要參數(shù)包括橫向弛豫率（R2、R2*）和相位值（R2'）。SWI對(duì)腦微小出血灶（直徑＜1 mm）極為敏感，研究[15]表明SWI對(duì)腦微出血的敏感度為常規(guī)MRI掃描的3~6倍，更有利于發(fā)現(xiàn)早期NPSLE造成的微血管出血性損害，以及發(fā)現(xiàn)可能存在的蛛網(wǎng)膜下腔出血 （SLE病人發(fā)生蛛網(wǎng)膜下腔出血的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的4倍）。目前有關(guān)SWI在NPSLE中的應(yīng)用罕見(jiàn)報(bào)道，其應(yīng)用價(jià)值仍需進(jìn)一步探討。

2.5 灌注加權(quán)成像（PWI） 該技術(shù)可反映組織內(nèi)微血管分布及血流灌注情況，主要有動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng) （dynamic susceptibility contrast-enhanced T2*-weighted perfusion MRI,DSC-MRI）和動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling,ASL）兩種方法。 DSC-MRI是一種微創(chuàng)（需注射釓對(duì)比劑）、可定量評(píng)估腦血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的方法，同核醫(yī)學(xué)技術(shù)相比，其無(wú)輻射、空間分辨率較高，并可同解剖圖像一致性融合，同時(shí)得到局部腦血容量（rCBV）和腦血流量（CBF）的定量指標(biāo)[16]。目前將DSC應(yīng)用至SLE的相關(guān)研究并不多，且結(jié)果不太一致[16-18]，尚未尋找到腦血流灌注同神經(jīng)精神癥狀、疾病活動(dòng)度和嚴(yán)重指數(shù)直接相關(guān)的證據(jù)。但最近一項(xiàng)研究[19]應(yīng)用DSC-MRI對(duì)比37例原發(fā)性NPSLE、16例繼發(fā)性NPSLE、26例無(wú)NPSLE的SLE及31例正常對(duì)照者發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性NPSLE病人同正常對(duì)照相比，其在多個(gè)常規(guī)MRI上表現(xiàn)為腦白質(zhì)區(qū)CBF和CBV減低，而同繼發(fā)性NPSLE和無(wú)NPSLE病人相比，其雙側(cè)半卵圓中心CBF減低。以左側(cè)半卵圓中心CBF=0.77為界值，可以將繼發(fā)性或無(wú)NPSLE病人同原發(fā)性NPSLE病人區(qū)分開(kāi) （敏感度80%，特異度67%~69%），且較常規(guī)MRI診斷原發(fā)性NPSLE敏感度明顯提高（分別81%和19%~24%），DSC-MRI和常規(guī)MRI聯(lián)合應(yīng)用，鑒別原發(fā)性和繼發(fā)性NPSLE的特異度可高達(dá)94%~100%。

ASL的灌注加權(quán)成像可定量并重復(fù)測(cè)量CBF，相比DSC-MRI，其無(wú)需注射對(duì)比劑，目前多用于煙霧病、腦腫瘤，但未見(jiàn)用于NPSLE報(bào)道。由于SLE病人因腦血管病事件死亡占10%~15%，今后可以嘗試探討PWI在NPLSE腦血管病預(yù)測(cè)中的價(jià)值。

2.61H-MRS1H-MRS可對(duì)神經(jīng)標(biāo)志物，如天門(mén)冬氨酸（NAA）及膽堿（Cho）等的變化進(jìn)行定量并可監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)程，在檢測(cè)SLE病人神經(jīng)損傷或功能障礙方面較常規(guī)MRI更敏感。SLE病人腦白質(zhì)NAA/Cr峰較正常人明顯下降，Cho水平同炎癥及疾病活動(dòng)程度相關(guān)，在伴有腦白質(zhì)病變及神經(jīng)精神癥狀的SLE病人中Cho/Cr比值增高，因此Cho/Cr比值可以作為預(yù)測(cè)SLE病人腦白質(zhì)改變的影像指標(biāo)[20]。此外，還有研究[6]發(fā)現(xiàn)NPSLE病人后扣帶皮質(zhì)束的腦灰質(zhì)NAA峰也是降低的，這同DTI顯示的扣帶回異常相一致[10]。

此外，擴(kuò)散加權(quán)磁共振波譜（DW-MRS）借助MRS對(duì)細(xì)胞類(lèi)型的特異性和DWI對(duì)微結(jié)構(gòu)的敏感性，通過(guò)檢測(cè)腦組織細(xì)胞內(nèi)代謝物的擴(kuò)散情況，對(duì)細(xì)胞和組織微觀(guān)結(jié)構(gòu)的間室特性進(jìn)行研究[21]。Ercan等[22]首次將DW-MRS和DTI聯(lián)合選擇性應(yīng)用于研究軸索和微觀(guān)結(jié)構(gòu)，比較了伴NPSLE和不伴NPSLE的SLE病人的胼胝體的潛在微觀(guān)結(jié)構(gòu)改變，并同健康對(duì)照相比發(fā)現(xiàn)，NPSLE病人平均擴(kuò)散率和軸向擴(kuò)散率升高，伴細(xì)胞內(nèi)總Cr水平和總Cho水平升高。SLE病人總Cr和總Cho水平同SLE活動(dòng)度呈正相關(guān)。這些改變同反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)學(xué)變化相一致。因此認(rèn)為膽堿復(fù)合物和總Cr水平的擴(kuò)散率可作為反映膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)炎性反應(yīng)的標(biāo)志物。

2.7 血氧水平依賴(lài) fMRI（BOLD-fMRI） BOLD-fMRI技術(shù)是一種可用于研究人類(lèi)認(rèn)知功能的檢查方法，還可“描繪”出某一特定任務(wù)的激活腦區(qū)圖。其不僅可在任務(wù)態(tài)下觀(guān)察NPSLE病人腦功能區(qū)的激活情況，還可在靜息態(tài)下反映病人在閉目清醒狀態(tài)下自發(fā)的腦活動(dòng)，可作為疾病早期發(fā)現(xiàn)或預(yù)后評(píng)估的依據(jù)。研究表明，即便無(wú)NPSLE的病人也存在輕度的認(rèn)知及記憶功能障礙，應(yīng)用任務(wù)態(tài)fMRI可發(fā)現(xiàn)這些損害主要是由右側(cè)背外側(cè)前額葉-頂葉后部和海馬旁回默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)引起[23]。除此之外，還存在決策能力下降[24]。因NPSLE病人多伴有認(rèn)知功能障礙[25]，他們?cè)谕瓿捎洃浫蝿?wù)中，相比對(duì)照組，其額頂葉表現(xiàn)出更多的激活區(qū)，表明其可能需要建立新的皮質(zhì)通路來(lái)彌補(bǔ)經(jīng)典通路的功能受損[26]。由此可見(jiàn)，在SLE的研究中應(yīng)用BOLD-fMRI技術(shù)可檢測(cè)病人的記憶力、注意力、視覺(jué)空間信息處理能力等多種認(rèn)知功能損傷的程度，從而可解釋病人相關(guān)癥狀并指導(dǎo)臨床治療。

3 核醫(yī)學(xué)顯像

3.1 單光子發(fā)射體層成像（SPECT） SPECT通過(guò)檢測(cè)細(xì)胞的生物學(xué)活動(dòng)可對(duì)器官病變定位和定性。該技術(shù)可用于分析NPSLE病人腦血流量的改變，并評(píng)估疾病的活動(dòng)程度。有研究者[27]發(fā)現(xiàn)NPSLE病人SPECT結(jié)果表現(xiàn)為腦血流量降低，并與臨床神經(jīng)精神癥狀如抑郁、記憶損害等相關(guān)，但其相關(guān)程度的特異性較低，且存在較高的假陽(yáng)性率，故在NPSLE診斷應(yīng)用中較其他影像學(xué)手段無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。但Qiu等[28]研究認(rèn)為SPECT比MRI更敏感，MRI未見(jiàn)異常的病人行SPECT檢查均可見(jiàn)異常，主要表現(xiàn)額顳葉等多個(gè)腦區(qū)嚴(yán)重低灌注，因而可用來(lái)隨訪(fǎng)治療療效。因此，有關(guān)SPECT在NPLSE病人應(yīng)用價(jià)值尚需進(jìn)一步探討。

3.2 正電子發(fā)射體層成像（PET） 該技術(shù)利用湮沒(méi)輻射和正電子準(zhǔn)直技術(shù)在活體內(nèi)檢測(cè)顯像劑的空間分布情況及動(dòng)態(tài)變化。在NPSLE相關(guān)研究中，PET可評(píng)估包括腦內(nèi)葡萄糖代謝、氧消耗及腦血流量在內(nèi)的多種指標(biāo)，對(duì)亞臨床NPSLE、早期腦功能性損害的診斷敏感度顯著高于MRI[29]。有研究[30]表明伴有癲癥狀的NPSLE病人腦部常規(guī)MRI掃描無(wú)異常，但PET顯示顳葉代謝增強(qiáng)，放射性濃集，為癲 發(fā)生提供了影像證據(jù)，同時(shí)也提示PET與MRI技術(shù)的結(jié)合能夠?qū)PSLE進(jìn)行早期診斷、病情監(jiān)測(cè)和治療評(píng)估[31]。

4 小結(jié)

NPSLE是SLE的嚴(yán)重并發(fā)癥，是SLE病人死亡的主要原因之一。目前NPSLE發(fā)病機(jī)制尚不明確，且存在早期臨床癥狀隱匿、腦組織活檢取材困難等諸多不利因素，導(dǎo)致其在早期診斷、病情評(píng)估等方面均存在一定難度。

神經(jīng)功能成像技術(shù)的發(fā)展為NPSLE病人的早發(fā)現(xiàn)早治療提供了更多的可能，但目前關(guān)于NPSLE的fMRI大樣本量研究較少，且該病病人的某些臨床癥狀（如頭痛、認(rèn)知障礙等）與其影像學(xué)上改變的相關(guān)性仍需要進(jìn)一步研究確證。隨著越來(lái)越多的影像學(xué)新技術(shù)的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，將會(huì)為NPSLE的臨床早期診斷、早期治療及疾病監(jiān)測(cè)提供更多幫助。