盧亮，袁征宇，趙明，張菁

(1上海盟科藥業(yè)有限公司，上海 201203；2 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，北京 100038；3 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所，上海 200040)

抗生素耐藥是指對抗生素敏感的病原菌突變后產(chǎn)生抗生素耐受的現(xiàn)象[1]。近年來，新的細(xì)菌耐藥機制不斷被報道，抗生素的推新速度已難以滿足臨床用藥需求[2]，迫切需要各國政府和制藥企業(yè)積極配合共同應(yīng)對。歐美政府部門和醫(yī)藥企業(yè)作為全球醫(yī)藥行業(yè)的領(lǐng)導(dǎo)者已積極行動起來，在前幾年相應(yīng)政策的基礎(chǔ)上，近期又發(fā)布了一系列改革意見和方案，如QIDP(全稱合格抗感染疾病產(chǎn)品，Qualified Infectious Disease Product)資格認(rèn)定指南草案[3]、促進(jìn)新型抗生素研發(fā)及合理使用改革報告[4]以及AMR工業(yè)聯(lián)盟首份抗生素行業(yè)年度調(diào)研報告[5]。由于這些報告對我國抗生素行業(yè)制定合理可行的改革措施具有借鑒作用，本文對上述報告內(nèi)容作簡要解讀。

1 FDA發(fā)布QIDP資格認(rèn)定指南草案(2018年1月29日)

QIDP是美國政府為鼓勵制藥企業(yè)加大對新型抗生素研發(fā)投入于2012年7月落實的一項激勵措施。由于拿到QIDP的藥企可以獲得快速通道(fast track)、優(yōu)先審評(priority review)以及額外5年市場獨占期(GAIN 5-years exclusivity)三項重磅優(yōu)惠政策，推出后得到各大制藥公司的積極響應(yīng)。但由于該項措施并沒有出臺明確的申請指南，藥企在制定產(chǎn)品開發(fā)策略上存在不少困惑，因此FDA近期以問答形式對QIDP認(rèn)定要求做了明確說明，并以草案形式廣泛征求藥企意見。其主要內(nèi)容如下：

1)QIDP認(rèn)證對象為藥品，不適用于原料藥，授予對象為提出認(rèn)證申請的制藥公司。

2)藥企可在藥品上市前的任何階段提出QIDP認(rèn)證申請。如為已上市藥物的新適應(yīng)證提出申請，則應(yīng)和IND申請文件一并提交。

3)認(rèn)證申請可在和FDA的IND或Pre-IND溝通時提出，申請材料的封面應(yīng)以黑體寫明“Request for Qualified Infectious Disease Product Designation ”。針對多個適應(yīng)證的，可整合為一套申請材料提交(也可分開提交)，但藥企應(yīng)對每個適應(yīng)證分別進(jìn)行清晰闡述。

4)認(rèn)證申請材料應(yīng)包括藥物抗菌活性數(shù)據(jù)，如體外活性、作用機理、動物感染模型、已完成的臨床試驗數(shù)據(jù)，并說明該藥針對何種“嚴(yán)重/威脅生命(Serious or life-threatening)”[6]的適應(yīng)證以及具備的優(yōu)勢。另外，F(xiàn)DA建議在申請材料中提供信息，說明該藥物能夠有效控制耐藥菌或美國聯(lián)邦法規(guī)21卷317.2列出的病原體(Qualifying pathogens listed in 21 CFR 317.2)，如不動桿菌屬、腸球菌屬和假單胞菌屬等。

5)FDA收到認(rèn)證申請材料后，60d內(nèi)會給出正式答復(fù)。

6)通過QIDP認(rèn)證的品種可以進(jìn)入Fast Track(快速通道審評)，但仍需要單獨申請。申請要求可細(xì)分為以下幾種情況：如果之前未申請Fast Track，可和QIDP認(rèn)證一起放入IND申報材料遞交；如果之前已獲批Fast Track，則不需重復(fù)申請；QIDP認(rèn)證申請可以在IND申請前進(jìn)行，但Fast Track申請只能和IND申請同時進(jìn)行或在IND申請完成后開始。

7)QIDP認(rèn)證申請不僅適用于治療耐藥菌感染的藥品，對相關(guān)的疾病診斷和預(yù)防用藥也同樣適用。不過，QIDP所從屬的《抗生素研發(fā)激勵法案》中各項條款只適用于人體藥物，因此QIDP認(rèn)證范圍不包括生物制品和醫(yī)療器械。

8)關(guān)于Priority Review(優(yōu)先審評)，F(xiàn)DA默認(rèn)只授予首次申請(或首次補充申請)QIDP認(rèn)證的藥物，該藥物相同適應(yīng)證的后續(xù)申請或補充申請不再享有該權(quán)益，除非后續(xù)申請滿足優(yōu)先審評的其他條件。

9)對于已完成NDA申請的藥物，如其滿足以下三點條件，可以補充申請“五年市場獨占期”：1)藥物之前未獲得“五年市場獨占期”權(quán)益；2)補充申請?zhí)峤磺霸撈贩N已經(jīng)獲得QIDP資格認(rèn)證；3)該藥物各項條件符合FDA關(guān)于“三年市場獨占期”政策和/或“孤兒藥市場獨占期”政策。

10)對于已獲得“五年市場獨占期”的藥物，該品種隨后的新適應(yīng)證以及改變給藥途徑/給藥方案/劑型/輸送系統(tǒng)/輸送裝置/增效等的申請則不再享有“五年市場獨占期”權(quán)益。

11)申請QIDP認(rèn)證的藥物，其所針對的細(xì)菌可以不在“認(rèn)定病原體”名單之列，因為“認(rèn)定病原體”指的是“有可能”對公眾健康造成嚴(yán)重威脅的病原體，而QIDP認(rèn)定依據(jù)是能夠應(yīng)對“嚴(yán)重/威脅生命”的抗細(xì)菌感染類藥物。換言之，即使藥物針對的是“認(rèn)定病原體”名單所列出的細(xì)菌，如不能很好的應(yīng)對感染，仍然無法獲得QIDP認(rèn)證。

2 IMI發(fā)布促進(jìn)新型抗生素研發(fā)及合理使用的改革建議(2018年1月24日)

IMI(Innovative Medicines Initiative, 創(chuàng)新藥物計劃)是歐盟和歐洲制藥工業(yè)協(xié)會2008年聯(lián)合創(chuàng)辦的全球最大PPP機構(gòu)(政府和社會資本合作模式)，旨在提高歐洲在全球制藥領(lǐng)域的創(chuàng)新競爭力。2018年1月24日，IMI資助的DRIVE-AB(“促進(jìn)抗生素研發(fā)投入及合理使用”的簡稱)項目組通過收集分析歐洲各大制藥公司、學(xué)術(shù)團體、衛(wèi)生部門等不同機構(gòu)的觀點和數(shù)據(jù)，發(fā)表了一份關(guān)于促進(jìn)抗生素行業(yè)健康發(fā)展的改革報告。該報告包括三部分內(nèi)容：抗生素行業(yè)現(xiàn)狀、擬定改革方案及資金投入預(yù)估。

2.1 抗生素行業(yè)現(xiàn)狀

細(xì)菌對抗生素的逐步耐藥和新型抗生素的缺乏已成為影響公眾健康的嚴(yán)重威脅[7]。這種不利現(xiàn)狀的產(chǎn)生，一方面是因為新型抗生素開發(fā)的技術(shù)難度較大(尤其是應(yīng)對革蘭陰性菌感染)[8]，另一方面，新型抗生素因價格問題或擔(dān)心過早耐藥往往作為最后治療手段，經(jīng)濟效益和社會價值很難充分體現(xiàn)，不被資本市場看好[9]。這種狀況如不加以重視和改善，今后很多重要的疾病治療手段將會因細(xì)菌感染而面臨極大的死亡風(fēng)險，如器官移植、癌癥化療甚至傳統(tǒng)的外科手術(shù)[10，11]。因此，各國政府加大對抗生素研發(fā)的資金投入是非常必要的。

另外，由于成功開發(fā)一個新型抗生素需耗費巨額資金和大量時間，如何通過有效手段避免抗生素的濫用或不合理使用，延長新抗生素的使用周期也應(yīng)納入改革措施中，如制定方案根據(jù)患者病情選擇合適的抗生素品種、給藥周期和給藥劑量等。另外，一個不容忽視的事實是，因常規(guī)抗生素供應(yīng)不足導(dǎo)致普通感染得不到有效控制而死亡的人數(shù)是耐藥菌感染死亡人數(shù)的10倍，如可以通過常規(guī)抗生素治療的肺炎和敗血癥，每年仍造成100萬以上的兒童死亡[12]。因此，各類改革措施的設(shè)計必須同時考慮如何保證常用抗生素供應(yīng)渠道的暢通。

2.2 擬定改革方案

鼓勵抗生素研發(fā)的改革方案大致分為“Push”類(直接給予新型抗生素研發(fā)資金和技術(shù)支持)和“Pull”類(對成功上市的重要抗生素品種給予獎勵)。政策制定者必須平衡好這兩類措施，因為盡管對抗生素研發(fā)的資金和技術(shù)投入很重要，但如果成功上市后“Pull類”措施跟不上，社會資本看不到后期的盈利前景而不愿進(jìn)入[13]，抗生素耐藥問題很可能最終成為“被市場漠視”的問題，只能靠政府部門和慈善組織的經(jīng)費苦苦支撐，最明顯的例子就是瘧疾和肺結(jié)核。

DRIVE-AB項目組從各方收集了超過30種改革方案，從促進(jìn)新型抗生素的研發(fā)和可持續(xù)使用角度逐一篩選后確定為以下4種：

方案1 - 研發(fā)基金(適用于從基礎(chǔ)研究至臨床III期)：為從事新型抗生素研發(fā)的學(xué)術(shù)機構(gòu)、藥企和其他相關(guān)組織無償提供研究經(jīng)費。

方案2 - 研發(fā)管線協(xié)助(適用于臨床前研究至新藥上市)：政府或非營利組織跟進(jìn)藥企相關(guān)抗生素品種的研發(fā)進(jìn)度，及時發(fā)現(xiàn)前景較好的抗生素品種，并積極從資金上和技術(shù)上給予藥企相應(yīng)的支持。

方案3 - 入市獎勵金(適用于新藥上市期間)：新型抗生素成功上市后給予藥企一筆獎勵金，同時要求藥企履行相關(guān)義務(wù)，確保該抗生素的合理供應(yīng)和使用。

方案4 - 持續(xù)供應(yīng)(適用于進(jìn)入非專利期的藥品)：對于市場小但十分重要的非專利藥，建立藥企利潤與市場部分或完全脫鉤的采購制度(以該藥品的社會價值定價)，確保重要非專利藥具有可預(yù)期的充足供應(yīng)量。

2.3 資金投入預(yù)估

四個方案中，前兩個屬于“Push”類方案。過去五年歐美各國政府這方面投入逐步加大，目前金額已達(dá)到每年5.5億美金的規(guī)模[14]，這其中包括美國生物醫(yī)學(xué)高級研究與發(fā)展局和惠康基金會聯(lián)合資助的CARB-X計劃(用以促進(jìn)新型抗生素的臨床前開發(fā)項目)。但從近幾年抗生素研發(fā)成本來看支持力度仍然不夠，應(yīng)追加投資至每年8億美金，否則未來三十年抗生素的推新進(jìn)度很難趕上細(xì)菌耐藥速度。后兩個方案屬于“Pull”類方案，盡管各方對于方案涉及的入市獎勵金金額存在一些分歧(因藥企的背景和開發(fā)品種差異較大)，但基本認(rèn)同分階段給予每個符合要求的上市新藥10億美金較為合適，有可能促進(jìn)未來三十年內(nèi)上市新藥的數(shù)量比原先翻兩番。

關(guān)于四個方案所需的資金投入可做如下估算：根據(jù)對在研品種的監(jiān)測，預(yù)計2020初和2021年分別會有1個新型抗生素上市。如果10億美金分五年給付相關(guān)藥企，再計兩個Push方案每年8億美金的支出，近五年政府支出約為2018年8億、2019年10億(第1個新藥開始給付2億/年)、2020年10億、2021年12億(第2個新藥開始給付2億/年)、2022年12億。若四項措施能夠被各國很好的執(zhí)行，預(yù)測30年內(nèi)會再有約18個新藥成功上市，因此2022年后各國政府應(yīng)保證每年至少12億美金的持續(xù)投入，且這筆費用必須獨立于細(xì)菌耐藥監(jiān)測、感染控制、抗生素合理使用和相關(guān)診斷等常規(guī)工作的開支，以確保從多方面支持抗生素行業(yè)的發(fā)展。

3 AMR行業(yè)聯(lián)盟發(fā)布首份抗生素行業(yè)調(diào)研報告(2018年1月18日)

AMR Industry Alliance是由全球100多家生物制藥公司和相關(guān)貿(mào)易協(xié)會組建的行業(yè)聯(lián)盟，旨在落實2016年1月在瑞士達(dá)沃斯世界經(jīng)濟論壇上簽署的“關(guān)于共同應(yīng)對耐藥菌感染和促進(jìn)抗菌新藥開發(fā)宣言”文件。該聯(lián)盟成員包括全球11家大型原研藥公司、6家大型仿制藥公司、15家診斷試劑公司和68家中小型新藥研發(fā)公司，引用聯(lián)盟主席Thomas Cueni的話來說，“這是全行業(yè)首次以如此大的規(guī)模組團應(yīng)對病原體耐藥這一緊迫狀況，展示了業(yè)界的決心和努力”。聯(lián)盟近期發(fā)布了自成立以來首份行業(yè)調(diào)研報告，從基礎(chǔ)研究、合理使用、可獲得性、生產(chǎn)環(huán)境四個方面披露各大公司近兩年應(yīng)對細(xì)菌耐藥所做的努力。

基礎(chǔ)研究方面，報告顯示各大公司正努力實現(xiàn)達(dá)沃斯宣言所做的承諾，對AMR(應(yīng)對細(xì)菌耐藥)相關(guān)研究不斷追加投入。從收到的反饋數(shù)據(jù)來看，僅2016年各公司對AMR產(chǎn)品的研發(fā)投入已達(dá)20億美金(保守估計)。2/3的公司將資金用于開發(fā)具有全新作用機制的抗生素，另有7家公司致力于開發(fā)新穎的非抗生素類產(chǎn)品以避免細(xì)菌耐藥。從成果上看，75%的被調(diào)查公司近五年來已有1個以上新藥進(jìn)入臨床II期/III期，包括10個用于治療WHO/CDC定義的“嚴(yán)重病原體感染”新藥，13個進(jìn)入臨床階段的候選抗耐藥菌疫苗和18個耐藥菌診斷相關(guān)產(chǎn)品。這些數(shù)據(jù)看上去很有前景，但令人擔(dān)心的是，50%大型生物制藥公司表示，如果后期政府沒有更多激勵政策出臺，公司將不得不考慮削減在這一領(lǐng)域的投入。因此，報告呼吁各國政府盡早出臺“Pull類”獎勵措施，以激勵藥企持續(xù)對AMR類新藥開發(fā)投入資金和技術(shù)。

藥品合理使用方面，80%的被調(diào)查公司正在積極制定相關(guān)政策以保證其產(chǎn)品的合理使用，其中近半數(shù)公司已建立正式的規(guī)章制度，如對供應(yīng)商和患者進(jìn)行培訓(xùn)、監(jiān)測相關(guān)藥品的耐藥、審核藥品營銷策略等。除此之外，報告認(rèn)為疫苗和診斷領(lǐng)域的創(chuàng)新將會為抗生素合理使用提供很好的支持，因為診斷技術(shù)的發(fā)展將會優(yōu)化患者的治療方案，促進(jìn)流行病學(xué)監(jiān)測工作的順利開展，而各類新型疫苗的開發(fā)以及與之配套的全民接種計劃能夠大大降低細(xì)菌耐藥的進(jìn)程[15]。

藥品可獲得性方面，3/4的受訪企業(yè)有相應(yīng)的管理規(guī)范確保其上市產(chǎn)品供應(yīng)渠道暢通，88%的公司正在和各方溝通對話以建立長期穩(wěn)定的供應(yīng)網(wǎng)絡(luò)。值得一提的是，大型原研藥或仿制藥企業(yè)普遍有完善的應(yīng)急預(yù)案來處理主打產(chǎn)品供應(yīng)鏈?zhǔn)茏枭踔林袛嗟臉O端情況，以保證終端患者的及時救治。另外，近半數(shù)受訪公司制定了各種措施以減少不合格品或偽劣產(chǎn)品出現(xiàn)的幾率。

生產(chǎn)環(huán)境方面，各家藥企尤其是達(dá)沃斯會議后做出大膽承諾的13家大型制藥[16]公司已開始就如何減少生產(chǎn)環(huán)節(jié)抗生素的排放采取行動。這些公司2017年就已完成旗下產(chǎn)品生產(chǎn)和運輸環(huán)節(jié)的AMR評估，其中3/4的公司承諾在2018年底前執(zhí)行更為嚴(yán)格的管理辦法以降低生產(chǎn)和運輸過程中抗生素的排放，這比之前承諾的時間整整提前了兩年。更令人欣慰的是，這13家公司已著手共享相關(guān)技術(shù)和經(jīng)驗，推動起草一系列旨在降低抗生素排放的行為公約，其他企業(yè)也紛紛表態(tài)將會積極參照公約規(guī)范自身行為。

總體而言，報告顯示各家藥企在達(dá)沃斯宣言后已積極行動起來。但也應(yīng)該看到，該調(diào)研僅有36%的藥企進(jìn)行正式回應(yīng)。如何讓更多藥企積極回應(yīng)調(diào)研，主動分享AMR相關(guān)產(chǎn)品開發(fā)進(jìn)度和策略是聯(lián)盟今后需要努力的方向。另外，報告呼吁各國政府積極履行職責(zé)，出臺合理可行的激勵措施調(diào)動藥企積極性，以保證穩(wěn)步推進(jìn)病原體耐藥問題的解決。

從以上指南和報告可以看出，歐美政府部門和制藥企業(yè)在應(yīng)對抗生素耐藥這一全球問題的觀點和建議主要為：1)意識到抗生素耐藥問題的嚴(yán)重性和該行業(yè)的特殊性，即單純靠市場和社會資本無法保證行業(yè)健康發(fā)展，需政府部門積極參與，從政策和資金上提供引導(dǎo)和支持。2)政府部門應(yīng)多出臺“Pull類”改革方案，給予成功上市的新型抗生素更多支持，以激發(fā)企業(yè)和社會資本的興趣，共同促進(jìn)抗生素行業(yè)的發(fā)展。3)抗生素的合理使用和有效供給是解決抗生素耐藥問題的重要手段，應(yīng)制定完善的措施加以引導(dǎo)。這些意見為我國制定合適的抗生素激勵政策提供參考。

除此之外，由于嚴(yán)重細(xì)菌性疾病的患者越來越多，如何在保證安全性的前提下設(shè)計合理的臨床試驗以加快這類未滿足臨床需求的新藥盡快上市，是各國監(jiān)管部門和醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)需要面對的重大挑戰(zhàn)。FDA于2017年8月發(fā)布了關(guān)于“未滿足治療嚴(yán)重細(xì)菌性疾病醫(yī)療需要患者的抗菌治療指導(dǎo)原則”，以問答形式介紹FDA對這類藥物臨床試驗設(shè)計的看法[17]。該指導(dǎo)原則指出，在開發(fā)臨床難以滿足的嚴(yán)重細(xì)菌感染類抗菌藥，可以采用簡化的臨床開發(fā)方案和實驗設(shè)計，包括劣效性臨床試驗適當(dāng)放寬非有效性的界值，優(yōu)效性臨床試驗采取不太嚴(yán)格的統(tǒng)計學(xué)結(jié)果，試驗設(shè)計時允許將不同部位感染患者納入同一有效性臨床試驗，采用相對較少的安全數(shù)據(jù)庫等。由于該類藥物的臨床數(shù)據(jù)較少，非臨床研究和PK/PD研究可能起到更為重要的作用。同時，這類藥物即使達(dá)到審批標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)DA也可判定其上市后繼續(xù)研究，并在藥品說明書中寫明現(xiàn)有數(shù)據(jù)的局限性[18]。FDA的這些觀點和意見，在我國尚未出臺類似指導(dǎo)原則之前具有較好的參考價值。