腸道微生物代謝產(chǎn)物氧化三甲胺(TMAO)的化學結(jié)構與甲基供體膽堿、甜菜堿和S-腺苷甲硫氨酸等相似，TMAO主要來源于食物中的磷脂酰膽堿、左旋肉堿、膽堿等這些含有三甲胺結(jié)構的食物，經(jīng)過腸道的消化吸收后，在腸道微生物產(chǎn)生的膽堿三甲胺裂解酶的作用下可代謝為偏苯三酸酐(TMA)，TMA通過血液循環(huán)進入肝臟，通過肝臟分泌的黃素單氧酶迅速氧化為TMAO，最后主要通過尿液排出體外[1-3]。研究發(fā)現(xiàn)，肝臟將TMA轉(zhuǎn)化為TMAO的黃素單氧酶(FMO)主要有3種，其中以FMO3活性最強，男性體內(nèi)FMO3表達水平較女性顯著降低[4]。

血漿TMAO水平與膽堿類食物攝入量、腸道微生物活性和肝臟黃素氧化酶活性相關，其中腸道菌群及攝入食物的影響起主要作用[5]。人體內(nèi)腸道菌群的種類可以影響TMAO的生成，含有普氏菌屬多的菌群生成的TMAO量高[6]；素食者血漿TMAO 水平比以雜食或肉食為主者低，TMAO水平與基因的關系不大[5]。

TMAO具有維持細胞內(nèi)滲透壓，促進核酸、蛋白質(zhì)穩(wěn)定的作用，近年發(fā)現(xiàn)TMAO與心力衰竭、腎功能不全、腫瘤、肥胖、糖尿病等相關[7-8]。

1 TMAO與急性冠脈綜合征的關系

Heianza 等[9]對19 256例研究對象的TMAO與心血管事件發(fā)生風險進行系統(tǒng)回顧和meta分析，發(fā)現(xiàn)高TMAO組主要不良心血管事件發(fā)生風險是低TMAO組的1.62倍，其中包括急性冠脈綜合征。在調(diào)整傳統(tǒng)心血管危險因素后，風險值仍保持穩(wěn)定，并且血漿TMAO水平與主要不良心血管事件的發(fā)生存在劑量依賴。血漿TMAO前體升高組不良心血管事件的發(fā)生風險是低TMAO前體組的1.3～1.4倍。Li等[10]在以胸痛患者為基礎的隊列研究中發(fā)現(xiàn)，血漿高TMAO水平組患者在1個月、6個月、7年內(nèi)發(fā)生主要不良心血管事件風險分別是低水平組的6.3、 5.65、1.81倍，推測血漿TMAO水平升高預示著更高的死亡風險。Liu 等[11]發(fā)現(xiàn)，血漿TMAO水平與血管壁粥樣斑塊纖維帽厚度呈負相關，高TMAO組的纖維帽厚度更薄，更容易發(fā)生破裂，急性冠脈綜合征發(fā)生率也增加。與傳統(tǒng)的危險因素相比，血漿TMAO水平不僅可作為近期、遠期心血管事件的預警信號，還可作為心肌梗死、腦卒中、死亡風險的預警信號[9-11]。

2 TMAO與冠狀動脈(冠脈)粥樣硬化的關系

血漿TMAO水平可用于獨立預測冠脈硬化的程度，TMAO結(jié)合傳統(tǒng)危險因素可以顯著提高冠脈粥樣硬化的預測準確性[12]；高TMAO水平還可用于預測彌漫性冠脈病變，對亞臨床心肌壞死的預測準確性甚至高于高敏肌鈣蛋白Ths-cTnT[13]。然而，Meyer等[13]在以年輕成年人為對象的研究中發(fā)現(xiàn)，TMAO水平并不與冠脈鈣化的發(fā)生、進展，頸動脈內(nèi)膜厚度等指標相關，隨著年齡的增加，TMAO水平升高，TMAO與冠脈粥樣硬化的關系也更加密切。這說明TMAO可能影響的是冠脈粥樣硬化進展的后期而不是早期階段。TMAO可能在動脈壁脂斑、脂紋形成的基礎上，促進動脈粥樣斑塊的形成。也有研究表明血漿TMAO水平與動脈粥樣硬化斑塊的大小呈負相關，TMAO在動脈粥樣硬化中可能起保護作用[14]。因此TMAO及其前體物質(zhì)在冠脈粥樣硬化中的作用仍需進一步研究。低水平TMAO在年輕人冠脈硬化中的作用也需要進一步研究。

3 TMAO促進動脈粥樣硬化發(fā)生的可能機制

3.1 影響膽固醇和膽汁酸的代謝

肝和小腸內(nèi)膽汁酸和膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白減少，從而抑制膽固醇和膽汁酸的轉(zhuǎn)運，造成其在細胞內(nèi)堆積[1]；TMAO能降低膽汁酸合成的主要酶Cyp7a1的表達，影響人體內(nèi)膽固醇清除的主要途徑[15]。

3.2 促進泡沫細胞的形成

TMAO可上調(diào)巨噬細胞表面清道夫受體的數(shù)量[11]；TMAO可通過氧化應激和炎性反應造成血管內(nèi)皮細胞損傷，還通過增加血管細胞黏附因子表達，促進單核細胞黏附能力增加[16-17]，在膽固醇大量堆積的基礎上，導致泡沫細胞的增加。

3.3 激活炎性反應途徑

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，TMAO通過樹突狀細胞及T細胞的轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)信號途徑引起腸道炎性反應，進而影響整個系統(tǒng)免疫反應，包括引起血管壁炎性反應[18]。有研究報道TMAO可以誘導炎性反應和內(nèi)皮損傷，促進動脈粥樣硬化[19]。

3.4 TMAO對血小板的高反應性及促進血栓形成

血小板與TMAO直接接觸后，促進細胞內(nèi)鈣離子的釋放，激動血小板受體使血小板活化。另外，TMAO增強血小板與膠原、凝血酶等激動劑的結(jié)合，增加了血小板黏附、聚集、釋放的能力，促進血栓形成[20]。

4 TMAO在心血管疾病中的應用及展望

TMAO已成為降低心腦血管疾病發(fā)生風險的新靶點，通過減少飲食中磷脂酰膽堿、左旋肉堿的攝入，增加蔬菜、粗糧攝入，可降低血漿中TMAO水平[3]。給予膽堿類似物治療后，可以抑制膽堿三甲胺裂解酶的活性，抑制TMAO的生成，進而抑制斑塊的形成[21]?？诜V譜抗生素抑制腸道微生物的活性，中草藥如白藜蘆醇或益生元、益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群的構成，可降低血漿TMAO水平，降低心腦血管疾病的發(fā)生風險[22-23]。此外，口服抗CD3抗體或維生素D3可調(diào)節(jié)腸道免疫，誘導腸道產(chǎn)生免疫耐受，減輕腸道炎性反應，從而減少動脈粥樣斑塊的形成[24-25]。還有研究表明小劑量阿司匹林可以降低TMAO水平，抑制其所致的血小板高敏性和血栓形成風險[26]。

目前針對TMAO的干預措施有很多，但確切的療效尚待進一步研究明確。未來可以干預TMAO來改善心腦血管疾病患者的預后。