脂蛋白a[Lp(a)]是心血管疾病的獨立危險因素，其水平受藥物、飲食、生活方式的影響較小，清除血漿脂蛋白a(LA)被認為是降低脂蛋白a水平的重要手段。

1 Lp(a)導致心血管疾病

Lp(a)是1963年發(fā)現(xiàn)的一種復雜的具有多態(tài)性的脂蛋白，由低密度脂蛋白顆粒與載脂蛋白A共價結(jié)合而成。Lp(a)水平升高是導致心血管疾病的獨立危險因素[1-2]，其通過抗纖維蛋白溶解、促進血栓形成和加速血管內(nèi)膜沉積來增加心血管風險[3-4]。積極降低Lp(a)能使心血管患者獲益，但仍需要深入研究。他汀類藥物對Lp(a)的影響有限，且對不同患者的療效差異較大。煙酸被證明可降低Lp(a)，但在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)明顯增加。歐洲藥品管理局針對煙酸的HPS2-THRIVE試驗顯示，煙酸并未減少主要心血管不良事件(MACE)，嚴重非致命性不良反應(yīng)的發(fā)生率反而更高[5]。目前，有關(guān)降低Lp(a)的藥物的研究有限。與大多數(shù)脂蛋白不同，Lp(a)不能通過適當?shù)娘嬍撑c運動而降低。

2 LA概況

LA指體外通過沉淀、吸附和過濾等不同系統(tǒng)去除血液循環(huán)中的脂蛋白，通常用于不能通過生活方式或藥物治療將血脂降低到正常水平的高脂血癥患者，如純合家族性高膽固醇血癥和嚴重高膽固醇血癥。LA可以體外清除低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和Lp(a)[6]，突破了傳統(tǒng)降脂治療的局限性。有些國家已設(shè)立了專門的LA中心，但我國由于對LA認識不夠和價格昂貴等原因還未推廣應(yīng)用。目前，有5種脂蛋白清除技術(shù)可以消除血液中不同種類的脂蛋白[7]，其中最值得關(guān)注的是以降低Lp(a)水平、減少心血管疾病發(fā)生為目標的LA技術(shù)。

3 LA的發(fā)展及相關(guān)研究

3.1 LA的發(fā)展

高脂血癥患者就診時，通常會選擇藥物治療，很少有醫(yī)療機構(gòu)會選擇LA進行降脂治療。在以往的治療經(jīng)驗中，只有當家族性高膽固醇血癥患者罹患動脈粥樣硬化的風險極高時，臨床醫(yī)生才會將LA作為預防心血管疾病發(fā)生的治療措施，而對于單純Lp(a)升高的患者，LA的預防和治療作用一直沒有被認可。隨著大量臨床研究的開展，世界各地的衛(wèi)生組織陸續(xù)推出了相關(guān)指南。2008年德國聯(lián)邦聯(lián)合委員會(GBA)首次提出將Lp(a)水平>60 mg/dL作為進行LA的唯一指標，并給予醫(yī)保報銷[8]。英國心臟康復指南建議，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)患者進行規(guī)律的降脂藥物治療后，Lp(a)水平仍>600 mg/L，應(yīng)該及時進行LA治療。LA降低Lp(a)的作用逐漸受到重視。

3.2 LA降低Lp(a)水平的證據(jù)

2011年，德國LA中心(GLAR)啟動。GLAR通過前瞻性研究分析了接受LA治療的患者信息，信息包括2012年至2015年68個中心共15 167條數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)入組患者血 Lp(a)水平降低70.4%[9]。多個單中心回顧性研究提示，LA可有效降低Lp(a)水平60%～80%。Jaeger等[10]第一次用縱向隊列研究的方法描述了心血管疾病患者的亞組，研究表明相對于單純應(yīng)用降脂藥物，LA能更有效的預防患者發(fā)生MACE，這顯示了LA預防心血管事件的潛力。但GBA在近期的指南中指出，需要額外的前瞻性數(shù)據(jù)來證明LA的有效性和合理性。從科學角度來看，隨機對照試驗是研究LA降低Lp(a)水平進而減少心血管疾病發(fā)生的最佳方法，但這種方法不符合倫理學要求。因此，隨后的 Pro(a)LiFe研究根據(jù)GBA的要求，納入了170例因Lp(a)-高脂血癥和進行性心血管疾病進行LA的患者，比較患者LA治療前2年和治療后2年的不良心血管事件發(fā)生率。研究表明，心血管事件發(fā)生率從41%下降到9%(P<0.01)[11]。

由于LA同時降低了LDL-C和Lp(a)的水平，無法明確LA的治療效果是否僅與降低Lp(a)相關(guān)。Von Dryander等[12]的研究顯示，與單純LDL-C升高的患者相比，單純Lp(a)升高的患者應(yīng)用LA治療后心血管事件發(fā)生率顯著降低。有些研究在試驗前應(yīng)用足量降脂藥物降低LDL-C水平，從而明確LA的治療效果是否僅與Lp(a)降低相關(guān)。Roeseler等[13]通過藥物治療將入組患者的LDL-C維持在1.72 mmol/L左右，然后對患者進行為期5年的前瞻性調(diào)查，最終得出LA通過減少Lp(a)降低心血管疾病的發(fā)生率。此外，歐洲一項前瞻性、多中心的研究，以Lp(a)顯著升高的心血管疾病患者為研究對象，將患者分為單純進行LA和單純接受降脂藥物治療兩個亞組，以至少發(fā)生60例不良心臟事件為隨訪終點，這項研究目前正在進行中[14]。近期一項前瞻性隨機對照研究，首次采取隨機對照的方法證明了LA治療Lp(a)升高的心絞痛患者的可行性[15]，該研究雖然樣本量較小，但仍具有參考價值。此外，歐洲血液穿刺協(xié)會通過多中心回顧性研究分析LA治療前和治療過程中Lp(a)>60 mg/dL的慢性缺血性心臟病患者的MACE發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)MACE發(fā)生率降低74%[16]。這些研究證明LA可以通過降低Lp(a)水平減少心血管疾病的發(fā)病率。

3.3 LA的實施

臨床上對于LA間隔沒有嚴格的規(guī)定。LA通常每周或每2周進行1次，每次治療時間1.5～4 h[17]。LA降低Lp(a)的水平與治療總時間相關(guān)，幾乎所有患者的Lp(a)水平都持續(xù)下降，單采前Lp(a)水平越高的患者治療后Lp(a)反彈的可能性越小[18]，且Lp(a)的反彈與其他載脂蛋白無關(guān)。有研究對15例Lp(a)>50 mg/dL的患者進行常規(guī)LA治療，證實LA過程中Lp(a)水平變化與LDL-C的水平無關(guān)。當LA對Lp(a)清除效率降低或者患者出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)時，應(yīng)該及時更換LA方式。更換時如無特殊禁忌，不必擔心更換LA方式導致治療中斷。

LA已在臨床成功應(yīng)用了30余年，其安全性在全球范圍內(nèi)得到認可，但也會引起少數(shù)不良反應(yīng)：(1)LA降低血液中纖維蛋白原和鐵蛋白水平，引起出血和鐵缺乏；(2)帶負電的葡聚糖硫酸酯纖維素(DSC)會激活激肽系統(tǒng)，導致緩激肽的產(chǎn)生和嚴重的低血壓，建議在接受基于DSC的LA治療時，用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)代替血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)；(3)在LA間期，Lp(a)與內(nèi)皮損傷部位結(jié)合會促使止血因子釋放，可能導致嚴重的凝血事件，建議對Lp(a)水平較高的患者給予高劑量的抗凝藥物治療[19]。

4 展望

近年來出現(xiàn)了較多針對Lp(a)分子靶點的新型化合物，如洛米他濱、麥普麥森、PCSK9抑制劑和高密度脂蛋白增強劑等。這些新藥物有望與LA聯(lián)合治療嚴重的高脂血癥。Zenti等[20]的一項觀察性研究證明了LA與PCSK9抑制劑聯(lián)合治療的有效性。另外，針對合并Lp(a)升高的心血管疾病的新型藥物目前正在研發(fā)中，如針對主動脈瓣狹窄合并高Lp(a)患者的藥物[21]。期待這些藥物的研發(fā)能為Lp(a)升高的高脂血癥患者的心血管疾病預防提供新的方向。