盧雙宏，程遠(通信作者)

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科 (重慶 400010)

顱腦損傷患者的病死率和致殘率在外傷中占第一位，不同國家每年因顱腦損傷入院的比例為(108～332)/10萬，其中重癥顱腦損傷(severe traumatic brain in jury，STBI)患者病死率為35%～45%。據(jù)中國顱腦創(chuàng)傷資料庫統(tǒng)計結(jié)果顯示，國內(nèi)47家醫(yī)院13 000多例急性顱腦損傷住院患者中，STBI患者的病死率>20%，重殘率>50%[1]。20世紀末，主要以傳統(tǒng)指南如美國的腦創(chuàng)傷基金會指南(Brain Trauma Foundation guidelines，BTF)作為治療指導(dǎo)。Geber等[2]的一項研究顯示，在BTF指導(dǎo)下，2001—2009年，紐約地區(qū)STBI患者病死率從22%下降到13%。Patel等[3]分析了1989—2003年英格蘭和威爾士地區(qū)STBI患者的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)這段時期STBI病理生理機制的研究有了一定進展，醫(yī)院護理也比之前更好，但STBI患者的預(yù)后并沒有得到改善?，F(xiàn)就隆德概念的理論基礎(chǔ)及其在STBI患者治療中的應(yīng)用進行綜述。

1 隆德概念的理論基礎(chǔ)

1.1 腦容量調(diào)節(jié)生理原理

正常血腦屏障僅允許水分子、氣體及脂溶性小分子自由通過。在動脈壓升高后，如果血腦屏障是完整的，主要為跨毛細血管與腦組織的晶體滲透壓之差所導(dǎo)致的水分子的濾過。正常情況下濾過的水分子會通過稀釋降低滲透壓之差，這種滲透作用很快就會停止。但是當血腦屏障損傷后，電解質(zhì)分子通透性就會升高，在血壓升高后，水分子的滲透就會由Starling液體平衡來決定，毛細血管靜水壓將持續(xù)產(chǎn)生血管源性腦水腫，直到它被升高的顱內(nèi)壓(intracranial pressure，ICP)抑制。顱腦損傷后磁共振顯示細胞內(nèi)水腫也是繼發(fā)性腦水腫的一部分，并且主要發(fā)生在挫傷組織周圍[4]，Oddo等[5]發(fā)現(xiàn)缺氧是其重要的觸發(fā)機制。在隆德概念中，改善這些區(qū)域的腦灌注和氧合有助于減少細胞毒性腦水腫。

1.2 封閉顱腔內(nèi)的血流動力學(xué)

腦是全身唯一有明顯組織正壓力的器官，正常ICP為6.0～13.5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。而硬膜外的靜脈壓在人直立時接近于零甚至是負壓，壓力在硬膜下和硬膜外的空間有一個急劇的下降過程。這種壓力下降會導(dǎo)致硬膜下靜脈的被動收縮，進而產(chǎn)生血流阻力。Gr?nde[6]發(fā)現(xiàn)，顱腦損傷后血管源性腦水腫所增加的ICP實際上遠高于在Starling液體平衡失調(diào)后的壓力差(即流體靜壓力和跨毛細血管膠體壓差)，這是因為增加的壓力差會導(dǎo)致硬膜下靜脈的進一步被動收縮，導(dǎo)致毛細血管后阻力升高，進而導(dǎo)致毛細血管壓進一步升高，形成一個惡性循環(huán)，一直到建立起新的ICP平衡，血管源性腦水腫所引起的ICP的增加，將比最初壓力差最多增加8倍。因此，降壓治療可能會明顯降低血管源性水腫所引起的高ICP。

2 隆德概念與傳統(tǒng)指南

LC在剛推出的時候同其他維持腦灌注壓(cerebral perfusion pressure，CPP)為目標的指南如BTF有很大的分歧，主要是在ICP和CCP的控制方面，在傳統(tǒng)指南中，ICP高于20 mmHg時才開始控制顱壓[7]，2016最新的BTF指南將這一閾值提高到了22 mmHg[8]，而LC推薦在入院時就開始降顱壓治療來避免高ICP的發(fā)生。LC推薦的CPP范圍為50～70 mmHg，BTF也在2007年的時候改為推薦50～70 mmHg[7]。但是BTF在2016年再次提高到60～70 mmHg[8]，因為考慮到腦灌注受到血容量等因素影響,CPP并不能反映整體腦循環(huán)狀態(tài)。LC中不推薦低溫治療[3]，自2016年起B(yǎng)TF也不再推薦低溫治療[8]。在近20年的完善中，傳統(tǒng)指南和LC在控制血壓和甘露醇的謹慎使用等方面的推薦也在逐漸接近。在LC中，雙氫麥角堿由于其潛在的不良外周血管收縮效應(yīng)，已不再推薦用于難治性高顱壓。

Koskinen等[9]的兩個小規(guī)模隨機對照臨床試驗，比較了LC和CPP靶向的傳統(tǒng)指南，結(jié)果顯示LC治療組的病死率為20%，而依據(jù)BTF指南治療患者病死率為43%。LC包含了對于CPP控制、血容量、機械通氣、鎮(zhèn)靜等方面的整體治療[6]，在臨床治療中逐漸顯示出其優(yōu)越性，但是目前仍然缺少大規(guī)模隨機臨床對照試驗來整體對比各種指南指導(dǎo)治療下STBI患者的病死率。

3 隆德概念對于顱腦損傷治療的影響

3.1 降壓治療控制CPP

外傷后的應(yīng)激狀態(tài)導(dǎo)致的高血壓是STBI患者常見的并發(fā)癥[10]，LC通過降低動脈壓和改善高兒茶酚胺應(yīng)激狀態(tài)，可以減輕血管源性腦水腫，但這個過程較為緩慢。所以推薦在入院后盡快開始控制ICP治療[6]。LC推薦的降壓藥物是β1受體阻滯和α2受體激動劑藥。Cotton等[11]對STBI患者的研究顯示，使用β1受體阻滯劑阻滯藥組的病死率為5.1%，對照組的病死率為10.8%；α2受體激動劑藥通過減輕交感興奮和中樞鎮(zhèn)靜的作用降低血壓[12]，且試驗顯示兩者均不會影響患者的局部腦血流[6]。如果血壓仍然過高，可以使用血管緊張素Ⅱ抑制劑抑制藥作為補充。LC推薦的CPP范圍為50～70 mmHg。Elf等[13]的臨床研究表明，如果在足夠的血容量情況下，50～60 mmHg的CPP是可以接受的，CPP<60 mmHg是預(yù)后良好的因素之一。Johnson等[14]的臨床研究也接受了LC的CPP，結(jié)果顯示在分組之間腦血管調(diào)節(jié)功能沒有明顯差異的情況下，CPP<50 mmHg和CPP<60 mmHg與較好預(yù)后有關(guān)，而CPP>70 mmHg和CPP>80 mmHg傾向于結(jié)局不良。國內(nèi)張磊等[15]的研究顯示LC推薦的CPP范圍有利于患者預(yù)后；鄭永科等[16]的研究中，CPP<50 mmHg會導(dǎo)致低灌注，增加患者病死率。

3.2 改善缺血半暗帶的灌注和氧合

腦組織對缺氧非常敏感，在腦挫裂傷邊緣的缺血半暗帶，部分細胞還沒有凋亡，仍有生存下來的潛力。所以，改善缺血半暗帶的灌注有利于患者的預(yù)后。缺血半暗帶的灌注并不單純依賴于灌注壓，其腦血管在創(chuàng)傷后就有一定程度收縮，而且缺乏自動調(diào)節(jié)，但是對于內(nèi)源性和外源性兒茶酚胺均有反應(yīng)[6]。使用升壓藥物后，導(dǎo)致血管進一步收縮，隨著血壓升高會一步減少腦組織血供。Brassard等[17]發(fā)現(xiàn)使用0.1 μg/(kg·min)及以上劑量的去甲腎上腺素會降低腦組織氧合水平。Nordstrom等[18]的一項腦組織生化微透析監(jiān)測臨床研究表明，STBI患者CPP低至50 mmHg時，不會加重腦組織缺氧。LC推薦使用小劑量的前列環(huán)素[0.7～1.2 ng/(kg·min)]，可以通過抑制血小板和白細胞與血管壁的黏附來改善局部微循環(huán)。Reinstrup等[19]另一項臨床微透析研究表明，使用前列環(huán)素明顯改善了患者缺血半暗帶的氧合和灌注。

3.3 維持血容量

顱腦損傷后繼發(fā)性炎癥反應(yīng)是血腦屏障和腦細胞膜損傷的原因之一，同時也可以造成全身系統(tǒng)性的液體和蛋白質(zhì)經(jīng)毛細血管外滲，造成進行性血容量不足[6]。Bentzer和Gr?nde[20]在貓的標準腦損傷模型中發(fā)現(xiàn)，沒有顱外出血的情況下，顱腦損傷后血漿容量急劇下降，在傷后3 h內(nèi)血漿容量下降了15%。STBI患者由于高兒茶酚胺狀態(tài)，血壓可能維持正常，所以監(jiān)測和糾正低血容量對于改善患者的預(yù)后非常重要。

LC推薦的擴容劑主要是等張晶體液(0.9%氯化鈉注射液，林格氏液)和白蛋白，并且要維持至少32 g/L的白蛋白濃度[6]。晶體溶液擴容效果較差，很少量停留在血管內(nèi)，而且會通過損傷的血腦屏障滲透到腦組織間隙，加重腦水腫。白蛋白除了能升高血漿膠體壓擴容外，還可減輕腦水腫，改善缺血半暗帶微循環(huán)。2006年澳大利亞和新西蘭的隨機臨床研究(SAFE-TBI)[21]，460例STBI患者中，白蛋白組2年病死率明顯高于0.9%氯化鈉注射液組，但是這項研究存在質(zhì)疑，患者分組、ICP基線設(shè)定和55歲以上患者數(shù)量均偏向于0.9%氯化鈉注射液組，而且使用的是低滲白蛋白。紅細胞占血管內(nèi)體積通常為40%左右，對于維持正常血容量很重要，但是目前還沒有針對STBI患者的最佳血紅蛋白濃度的隨機臨床研究。LC最初推薦的血紅蛋白濃度在110 g/L以上，由于缺乏證據(jù)，改為了105～110 g/L[6]?？傊?，STBI患者需要一種有效的血漿體積擴容來糾正低血容量，但目前尚無最佳的擴容液體，LC推薦的等張晶體溶液和白蛋白結(jié)合以維持血紅蛋白濃度是一個比較合理的選擇。

3.4 鎮(zhèn)靜和機械通氣

LC推薦所有的STBI患者都進行機械通氣，這樣可以減少動脈血二氧化碳分壓(PCO2)變異，盡量使患者動脈血PCO2保持在正常范圍內(nèi)(4.5～5.0 kPa)。呼吸機的氧氣濃度應(yīng)設(shè)置為12 kPa左右，符合正常動脈血氧分壓(PO2)，由于高氧性腦血管收縮和高氧肺損傷的風(fēng)險，應(yīng)避免過高的動脈血PO2。低通氣和過度通氣由于增加ICP的風(fēng)險和血管收縮和缺氧的風(fēng)險均不推薦[5]。

3.5 其他治療

LC不推薦常規(guī)滲透療法，由于甘露醇和高滲鹽水短期降低ICP后跨毛細血管壁壓力差升高,促進腦水腫，引起反跳性ICP升高。僅推薦于腦疝時使用。

去骨瓣減壓術(shù)后的ICP下降會導(dǎo)致毛細血管靜水壓的增加，產(chǎn)生更嚴重的腦水腫，尤其是在骨窗處，嚴重時出現(xiàn)腦組織疝出，LC只推薦用于其他治療方法無法控制的高ICP。

血腫、占位病變的手術(shù)切除和腦脊液外引流等其他外科治療，同樣引起了跨毛細血管靜水壓的增大和血腦屏障的破壞。LC推薦去除占位的血腫和表淺的挫裂傷，可以減少顱內(nèi)容積和血腫和挫傷腦組織中釋放出的有毒物質(zhì)刺激。

4 小結(jié)

LC不同于傳統(tǒng)顱腦損傷指南，其原理是基于病理生理學(xué)基礎(chǔ)及試驗結(jié)果，針對于治療顱腦損傷后的腦水腫及高ICP機制，而不是僅僅針對ICP升高的癥狀，這也決定了LC與傳統(tǒng)指南相比的劣勢，缺乏臨床證據(jù)的支持，僅有少量小規(guī)模臨床試驗結(jié)果供參考。而STBI患者病情危重且變化快，LC在CPP的控制、具體用藥和劑量及其不良反應(yīng)等方面，需要更多臨床試驗的證據(jù)。但是幾個臨床試驗結(jié)果均優(yōu)于傳統(tǒng)指南，并且對于患者全身循環(huán)及器官功能均有改善作用。LC作為一種綜合的治療方案，將隨著顱腦損傷的臨床治療及基礎(chǔ)研究的進步逐漸完善，更好地改善顱腦損傷患者的預(yù)后。