陸彩云

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD,簡(jiǎn)稱“慢阻肺”）是以持續(xù)性氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病。近年來(lái)，慢阻肺病的發(fā)病率及病死率不斷增高，預(yù)計(jì)至2030年，慢阻肺死亡率將上升至全球第3位［1］，已成為全球備受關(guān)注的慢性疾病之一。在過(guò)去的20年中，我們對(duì)慢阻肺的認(rèn)識(shí)有了巨大的進(jìn)步。以前認(rèn)為慢阻肺是局限于肺部的以氣流受限為中心的疾病，現(xiàn)在認(rèn)識(shí)到慢阻肺不僅僅局限于肺，而且是一個(gè)復(fù)雜的異質(zhì)性疾病。這些認(rèn)識(shí)促使臨床醫(yī)生對(duì)慢阻肺的治療進(jìn)行重新評(píng)估并實(shí)施個(gè)體化治療。本文就慢阻肺的個(gè)體化治療的幾個(gè)熱點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行闡述，旨在提高對(duì)慢阻肺個(gè)體化的認(rèn)識(shí)。

1 慢阻肺全球倡議（GOLD指南）對(duì)慢阻肺危險(xiǎn)分層的優(yōu)點(diǎn)與不足

2001年GOLD指南首次發(fā)表時(shí)單獨(dú)使用第一秒用力呼吸（氣）容積（FEV1）對(duì)慢阻肺進(jìn)行分級(jí)來(lái)評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度，所有患者均推薦使用支氣管擴(kuò)張藥改善肺功能，減輕臨床癥狀。表面激素吸入應(yīng)用于重度和極重度患者。但臨床證據(jù)表明FEV1分級(jí)并不能預(yù)測(cè)患者的臨床癥狀和急性加重風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重度，單用FEV1來(lái)評(píng)估疾病的嚴(yán)重度過(guò)于簡(jiǎn)單。因此，2011年GOLD指南進(jìn)行了大的修改，根據(jù)慢阻肺的氣流受限程度、臨床癥狀（慢阻肺患者自我評(píng)估測(cè)試）（CAT）或者改良版英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸問(wèn)卷（mMRC評(píng)分）以及急性加重風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)穩(wěn)定期慢阻肺患者病情的嚴(yán)重程度做出綜合評(píng)估分為A、B、C、D四組［2］，這些分層有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生制定慢阻肺患者個(gè)體化治療方案。根據(jù)GOLD指南策略，對(duì)于癥狀嚴(yán)重的B組和D組強(qiáng)調(diào)應(yīng)用支氣管擴(kuò)張藥改善癥狀，而對(duì)于頻繁加重的C組和D組更加側(cè)重抑制炎癥治療。盡管如此，GOLD指南風(fēng)險(xiǎn)分層仍存在一定的局限性。首先，在2011年之前，極少有臨床藥物研究根據(jù)此分組進(jìn)行。比如根據(jù)指南分層D組患者需要使用吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）+長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑（LABA）+長(zhǎng)效抗膽堿藥物（LAMA）三聯(lián)用藥治療，但沒(méi)有充分的證據(jù)證實(shí)此方案可以減少D組患者的急性加重。因此，根據(jù)GOLD指南的風(fēng)險(xiǎn)分層的治療效果仍不確切，仍需要更多的臨床證據(jù)來(lái)證實(shí)［3］。其次，慢阻肺是一個(gè)復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，GOLD的分級(jí)并不足以對(duì)每一個(gè)慢阻肺患者進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估，對(duì)慢阻肺患者個(gè)體化評(píng)估和治療并不充分，采用此分類可能增加了慢阻肺患者的治療強(qiáng)度，但并不確定是否能改善預(yù)后［4］。此外，GOLD指南中采用CAT或mMRC評(píng)分來(lái)進(jìn)行分組，有研究表明同一個(gè)慢阻肺患者采用不同的評(píng)分方法存在差異，造成分組的不同，不利于個(gè)體化治療［5］。因此，仍需要更多的臨床證據(jù)完善慢阻肺的風(fēng)險(xiǎn)分層，以便于進(jìn)行個(gè)體化治療。

2 ICS在慢阻肺治療中的地位

慢性阻塞性肺疾病是一種慢性肺部和氣道炎癥性疾病，與氣道和肺臟對(duì)有毒顆粒或氣體的慢性炎性反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)。因此，抑制炎癥在慢阻肺的治療中尤顯重要。ICS作為慢阻肺抗炎的治療用藥已有相當(dāng)長(zhǎng)的歷史，但與支氣管哮喘不同，ICS在慢阻肺中的治療地位具有爭(zhēng)議。Yang等［6］的Meta分析匯總了55項(xiàng)研究共16 154例患者，發(fā)現(xiàn)ICS并不能延緩FEV1的下降。Calverley等［7］研究結(jié)果則表明單獨(dú)吸入氟替卡松與安慰劑相比，在降低病死率方面無(wú)顯著差異，不能證實(shí)單一激素能降低慢阻肺患者的病死率。所以ICS這一類藥物主要聚焦于預(yù)防慢阻肺的急性加重，通常用來(lái)聯(lián)合LABA維持治療以減少慢阻肺的急性加重頻率。但近年來(lái)ICS在預(yù)防急性加重的地位亦受到挑戰(zhàn)。Rossi等［8］進(jìn)行的中度COPD患者治療適宜性研究共納入了914例接受ICS+LABA維持治療的慢阻肺患者，所有患者FEV1＞50%預(yù)計(jì)值，急性加重次數(shù)＜2次/年。其中59%的患者繼續(xù)ICS+LABA治療，另外41%的患者停用ICS但繼續(xù)規(guī)律使用LABA，隨訪時(shí)長(zhǎng)為6個(gè)月，總共816例患者完成了研究。結(jié)果顯示在治療開(kāi)始和治療6個(gè)月后，兩組患者FEV1、CAT和急性加重次數(shù)無(wú)顯著性差異，停用ICS不會(huì)引起肺功能和癥狀惡化。此外，ICS可能會(huì)增加肺炎、口腔念珠菌感染、骨折、結(jié)核等風(fēng)險(xiǎn)，停用ICS可顯著降低肺炎的風(fēng)險(xiǎn)［9］。

盡管如此，ICS在慢阻肺一些表型的治療中仍有重要地位。2012年西班牙慢阻肺指南從生物學(xué)、流行病學(xué)、預(yù)后和治療等角度，特別是在個(gè)體患者層面上，可以鑒別出不同的表型。支氣管哮喘-慢阻肺重疊綜合征（ACOS）作為其中的一種表型，其特征是在不完全可逆性氣流阻塞（FEV1/FVC＜70%）基礎(chǔ)上，伴有阻塞可逆性增加的癥狀或征象，ACOS表型對(duì)于ICS治療反應(yīng)較好，ICS是其基礎(chǔ)治療［10］。盡管有研究持反對(duì)意見(jiàn)，例如Lim等［11］回顧性分析125例ACOS患者，其中90例使用ICS治療而35例未用，結(jié)果表明ICS治療對(duì)ACOS的急性加重、肺功能、生活質(zhì)量均無(wú)影響，但此回顧性分析樣本量小并且選擇病例是缺乏顯性表型。此外，ICS在一些臨床亞組的分析中顯示出良好的治療效果。Barnes等［12］對(duì)751例患者重新分析發(fā)現(xiàn)，其中214例外周血中嗜酸性細(xì)胞計(jì)數(shù)大于2%的慢阻肺患者，吸入糖皮質(zhì)激素后FEV1下降速率降低了33.9 ml/年（P=0.003）。Pascoe等［13］的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)慢阻肺患者外周血中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)大于2%時(shí)，與單用LABA組相比較，ICS/LABA聯(lián)合治療組每年急性加重頻率減少了29%，而嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在2%～4%時(shí)，聯(lián)合治療組急性加重頻率降低了32%，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)大于6%時(shí)，則急性加重頻率降低了42%。這些研究結(jié)果提示外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可作為慢阻肺患者吸入糖皮質(zhì)激素治療有效的生物標(biāo)志物，并可作為分層患者用于減少急性加重頻率的依據(jù)。

3 支氣管擴(kuò)張藥在慢阻肺中的應(yīng)用

吸入支氣管擴(kuò)張藥主要包括兩大類，即β受體激動(dòng)劑（BA）和毒蕈堿受體拮抗劑（MA）。這兩類藥物一直是慢阻肺治療的主要藥物。對(duì)于GOLD指南所有分組，短效支氣管擴(kuò)張藥主要用于緩解患者癥狀，并且可用于慢阻肺A組的初始治療。但當(dāng)患者處于癥狀更明顯的B組，推薦使用長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張藥（LABA或者LAMA）作為初始治療。而患者分層處于C組和（或）D組時(shí)，首選藥物應(yīng)包括ICS/LABA或（和）LAMA。這類藥物可以降低急性加重頻率，改善肺功能和健康狀況。但近年來(lái)LABA/LAMA聯(lián)合制劑亦被推薦使用于B、C、D這三個(gè)組，認(rèn)為L(zhǎng)ABA/LAMA聯(lián)合制劑在治療中重度慢阻肺方面較單用LABA或LAMA更為有效。Bateman等［14］研究結(jié)果表明，聯(lián)合LABA/LAMA較單一用藥FEV1谷值顯著改善，患者呼吸困難和健康狀態(tài)也改善明顯，聯(lián)合用藥明顯增加COPD患者的支氣管擴(kuò)張，并降低其肺充氣程度。近年來(lái)有研究顯示LABA/LAMA聯(lián)合制劑在預(yù)防慢阻肺急性加重方面不劣于ICS/LABA，Wedzicha等［15］共納入3 362例慢阻肺患者進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、雙模擬、非劣效性試驗(yàn)。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡大于40歲，mMRC≥2分，25%＜FEV1＜60%，過(guò)去一年中急性加重次數(shù)大于1次。其中1 680例患者接受茚達(dá)特羅/格隆溴銨治療，1 682例患者接受沙美特羅/氟替卡松治療。隨訪52周發(fā)現(xiàn)，使用茚達(dá)特羅/格隆溴銨的患者較使用沙美特羅/氟替卡松的患者其急性加重發(fā)生率下降了11%，并顯著延遲了首次發(fā)作的時(shí)間，安全性、耐受性良好［15］。Vogelmeier等［16］進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、平行組研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于非頻繁急性加重但癥狀明顯的患者，每日1次應(yīng)用茚達(dá)特羅/格隆溴銨較每日2次應(yīng)用沙美特羅/氟替卡松更能顯著改善患者呼吸道癥狀，并且FEV1AUC0-12 h改善更明顯。這些研究結(jié)果表明與ICS/LABA相比，LAMA/LABA可能是治療慢阻肺患者的更優(yōu)選擇。這些研究結(jié)果為穩(wěn)定期中、重度慢阻肺患者使用兩聯(lián)支氣管擴(kuò)張治療的安全性和耐受性提供了進(jìn)一步的證據(jù)。

4 其他藥物治療

4.1 茶堿 茶堿作為一個(gè)傳統(tǒng)的支氣管擴(kuò)張藥，由于其不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用受到限制。但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)小劑量茶堿在慢阻肺的治療中具有抗炎作用，并可提高糖皮質(zhì)激素在慢阻肺中的抗炎作用，減輕慢阻肺的糖皮質(zhì)激素抵抗，其可能是通過(guò)磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）恢復(fù)組蛋白去乙?；?（HDAC2）活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的［17］。推測(cè)茶堿聯(lián)合ICS治療可減少慢阻肺急性加重的頻率，目前國(guó)外正在進(jìn)行慢阻肺急性加重的小劑量茶堿聯(lián)合ICS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，茶堿在慢阻肺中的應(yīng)用仍有待更多的臨床研究證實(shí)。

4.2 羅氟司特 羅氟司特為磷酸二酯酶-4抑制劑，在慢阻肺治療中的地位不高，Martinez等［18］研究證實(shí)，對(duì)于已經(jīng)使用ICS/LABA充分治療后仍頻繁急性加重的中重度慢阻肺患者，加用羅氟司特可減少其加重頻率和住院次數(shù)，但惡心、腹痛、腹瀉等不良事件發(fā)生率高。目前主要推薦用于C組和D組中經(jīng)充分治療后仍頻繁加重并具有慢性支氣管炎表型的患者。此外，國(guó)內(nèi)有研究證實(shí)羅氟司特治療能顯著改善亞裔重度至極重度的慢阻肺患者的肺功能，并具有很好的耐受性，可為亞裔慢阻肺患者治療提供選擇［19］。

4.3 大環(huán)內(nèi)酯類藥物 現(xiàn)有的研究已經(jīng)證實(shí)大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用。近年來(lái)已有多個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療可以減輕慢阻肺患者的急性加重。Albert等［20］觀察使用阿奇霉素0.25 g/d對(duì)慢阻肺的影響，其中對(duì)照組572例、阿奇霉素組570例，阿奇霉素組1年里出現(xiàn)的急性加重次數(shù)降低了27%（阿奇霉素為1.48次，對(duì)照組為1.83次），阿奇霉素組生活質(zhì)量有所提高（SGT問(wèn)卷），兩組在死亡率方面并沒(méi)有差異［20］。美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)和加拿大胸科學(xué)會(huì)指南對(duì)于在過(guò)去一年里有1次以上中、重度的急性加重的中-重度COPD患者建議長(zhǎng)期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物［21］。

4.4 N-乙酰半胱氨酸 氧化應(yīng)激是導(dǎo)致COPD異常炎癥產(chǎn)生和進(jìn)展的主要原因之一，N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化和抗炎作用，Zheng等［22］將1 006例中到重度慢阻肺患者隨機(jī)分為N-乙酰半胱氨酸治療組（504例）和安慰劑組者（502例），結(jié)果發(fā)現(xiàn)N-乙酰半胱氨酸治療組急性加重頻率較安慰劑組減少（1.16次VS1.49次，P=0.0011），認(rèn)為每日2次長(zhǎng)期應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸600 mg對(duì)中重度慢阻肺患者可以預(yù)防其病情急性加重。Tse等［23］的研究進(jìn)一步證實(shí)了大劑量N-乙酰半胱氨酸對(duì)于急性加重高風(fēng)險(xiǎn)的中國(guó)COPD患者，可以減輕急性加重頻率并可以延長(zhǎng)首次加重時(shí)間，而低風(fēng)險(xiǎn)患者沒(méi)有獲益。這些研究表明，對(duì)于中重度華裔慢阻肺患者，可加用N-乙酰半胱氨酸預(yù)防急性加重。

5 結(jié) 語(yǔ)

近年來(lái)隨著對(duì)慢阻肺認(rèn)識(shí)的深入，我們對(duì)慢阻肺的治療有了極大的改進(jìn)，從原來(lái)簡(jiǎn)單的分級(jí)、統(tǒng)一治療到現(xiàn)在的風(fēng)險(xiǎn)分層、個(gè)體化治療都顯示出巨大的進(jìn)步，但慢阻肺的治療仍存在諸多問(wèn)題?，F(xiàn)有的治療僅可以改善慢阻肺患者的癥狀和緩解急性加重，慢阻肺患者不同藥物治療方案的臨床獲益仍然比較有限，并且在延緩肺功能下降和降低死亡率方面效果一直不理想。這在某一程度上反映了肺氣腫和小氣道形態(tài)異常不可逆性以及慢阻肺患者炎癥機(jī)制的復(fù)雜性。比如多種復(fù)雜的炎癥機(jī)制參與慢阻肺的進(jìn)展是糖皮質(zhì)激素效果差的主要原因。由于慢性阻塞性肺疾病的人群在形態(tài)學(xué)改變和生物學(xué)特征顯著的異質(zhì)性，不同患者對(duì)藥物治療的敏感性將有所不同。因此，基于患者病理生理學(xué)改變特征的個(gè)體化治療是可行的，并且發(fā)展新的治療方法針對(duì)特定機(jī)制亞組的患者可能是一個(gè)有效的策略。此外，我們需要采取一種有益的風(fēng)險(xiǎn)方法治療，而不是一個(gè)純粹的療效為基礎(chǔ)的推理治療。這些問(wèn)題都有待于我們進(jìn)一步去研究證實(shí)。