袁杰 詹松華

上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院放射科 201203

人體組織的硬度或者彈性很大程度上取決于組織的分子構成以及這些分子構成在微觀和宏觀上的組織形式，是組織物理性質中一種重要的機械力學參數(shù)，與其生物學特性緊密相關[1]。腫瘤組織尤其是惡性腫瘤組織中常存在大量的細胞外基質，質地硬度明顯高于周圍正常組織。了解腫瘤組織的硬度對于腫瘤組織局部浸潤、遠處轉移、放化療抵抗以及手術方式的選擇具有重要的作用[2]。

彈性成像，又稱為“影像觸診”，最早在1991年由Ophir等[3]提出，可反映組織的硬度。彈性成像首先被用于超聲方面，但是超聲彈性成像由于主觀影響較大、無統(tǒng)一的操作規(guī)范等對檢測組織彈性程度的評估準確性欠佳。磁共振彈性成像（magnetic resonance elastography，MRE）作為評估軟組織硬度的成像技術于1995年產(chǎn)生[4]，因其具有安全、可行、無創(chuàng)等特點，目前已經(jīng)被用于乳腺、前列腺、腦、肝臟、胰腺等腫瘤的研究。

1 MRE原理

MRE是通過外部激發(fā)裝置對興趣組織施加連續(xù)、動態(tài)的剪切波，剪切波在興趣組織內(nèi)傳播產(chǎn)生振幅，引起組織微小位移和形變，然后通過MRI脈沖序列對組織質點位移進行成像，得到相位圖和波形圖。應用彈性成像處理軟件將波形圖生成全幅、全定量的彩色編碼彈性圖，通過勾畫ROI得到定量彈性值，從而定量分析興趣組織。因此MRE的完成需要具備：能產(chǎn)生特定頻率及連續(xù)剪切波的外部激發(fā)裝置、與剪切波變化同步的相位位移成像序列、獲得剪切波產(chǎn)生位移變化的磁共振圖像、計算組織彈性的反演擬合算法、彈性圖像分析系統(tǒng)。

外部激發(fā)裝置多采用電磁裝置，由波形發(fā)射器產(chǎn)生低頻正弦信號，經(jīng)放大器放大后驅動激發(fā)器產(chǎn)生震蕩，將后者耦合于體表，使得剪切波在興趣組織中傳播引起組織周期性微小位移。MRE脈沖序列以梯度回波序列為基礎，在X、Y或Z軸上施加運動敏感梯度（motion sensitiziong gradient，MSG）序列。MSG與剪切波頻率保持同步，通常為50～1000 Hz。MSG的方向與質點運動方向平行，與波的傳播方向垂直。當施加MSG時，剪切波傳播導致質子自旋周期性移動，使得接收信號產(chǎn)生周期性相位位移，反映在相位圖上，通過反演擬合算法獲得組織MRI彈性圖。剪切波的傳播速度和波長取決于組織硬度，兩者呈正相關，通過把剪切波速度與彈性模量關聯(lián)，即可量化組織的剪切硬度，從而評估臟器或腫瘤的硬度，反映組織生物力學特性。與超聲彈性成像相比，MRE具有無創(chuàng)、重復性高、檢測結果穩(wěn)定、對操作者依賴性小、可提供腫瘤全貌等優(yōu)勢，將成為一種前景更廣闊的診斷新方法[5]。

2 MRE的應用

細胞力學實驗研究發(fā)現(xiàn)正常人體細胞的彈性值為 0.75（正常乳腺細胞）～90（白細胞）kPa[6]，腫瘤細胞的彈性值為0.05～3.00 kPa[7]，因此腫瘤細胞的彈性值明顯低于人體正常細胞。但實際上腫瘤組織的硬度明顯高于正常組織。腫瘤組織中腫瘤細胞僅占不到1/2，脈管及細胞外間質是腫瘤的主要組成成分，因此作為腫瘤微環(huán)境的細胞外基質決定了腫瘤的硬度，其中包括膠原纖維沉積、細胞密度增加、灌注異常、脈管系統(tǒng)改變、組織滲透壓升高等。細胞外基質與腫瘤的分級和治療密切相關，因此應用MRE評估腫瘤硬度具有重要的臨床價值。

2.1 乳腺

乳腺MRE成像需要低頻發(fā)射，頻率一般為40～100 Hz。對健康志愿者的MRE研究發(fā)現(xiàn)，腺體組織硬度明顯高于脂肪組織，在月經(jīng)周期第5天時乳腺纖維腺體組織的彈性值最低，在第11～23天時最高[8]。

對人在體的乳腺癌MRE研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌組織的硬度是正常纖維腺體組織的4倍[9]。該研究采用100 Hz剪切波測定了6名健康志愿者的乳腺組織以及5例浸潤性導管癌和1例浸潤性小葉癌患者腫瘤組織的硬度，結果發(fā)現(xiàn)，健康志愿者纖維腺體組織彈性值較脂肪組織高，分別是7.5 kPa和3.3 kPa，而腫瘤組織的平均彈性值為33 kPa，腫瘤組織周圍的脂肪組織彈性值高于正常乳腺組織。Lorenzen等[10]研究發(fā)現(xiàn)，正常乳腺組織的彈性值最低，實質部分彈性值中位數(shù)為2.5 kPa，乳腺脂肪組織彈性值中位數(shù)為1.7 kPa，良性腫瘤組織彈性值輕度增高，中位數(shù)為7.0 kPa，惡性腫瘤組織彈性值最高，中位數(shù)為15.9 kPa。因此，乳腺癌腫瘤組織彈性值顯著高于腫瘤周圍正常組織、良性腫瘤和正常乳腺組織。

MRE可以明顯提高MRI診斷乳腺癌的特異度。Balleyguier等[11]對43例乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)評分3分及以上的乳腺腫瘤患者進行研究發(fā)現(xiàn)，MRE對乳腺癌診斷的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為79%、90%、96%和56%。但由于良惡性腫瘤彈性值有重疊，因此單純的MRI并不能提供一個非常精確的診斷，需要結合常規(guī)MRI形態(tài)學改變、信號強度數(shù)據(jù)和磁共振動態(tài)增強參數(shù)綜合評估。

2.2 前列腺

剪切波激發(fā)裝置是MRE成像技術的關鍵，尤其是在非體表組織中。為了能夠產(chǎn)生適合前列腺MRE的合理頻率的剪切波，研究人員設計了多種激發(fā)裝置，其中包括經(jīng)尿道激發(fā)裝置、經(jīng)直腸激發(fā)裝置和經(jīng)會陰激發(fā)裝置。Chopra等[12]設計了經(jīng)尿道的激發(fā)裝置，體模和犬實驗可以在整個前列腺中觀察到均勻一致的剪切波，具有很好的重復性；本研究證明了經(jīng)尿道激發(fā)裝置在MRE應用中的可行性，但由于其具有侵入性，限制了該裝置的臨床應用。Arani等[13]對志愿者進行了經(jīng)直腸剪切波激發(fā)裝置的研究，實現(xiàn)了剪切波在整個前列腺的均勻傳播，且志愿者對振動的耐受性良好，這項研究的結果證明了使用經(jīng)直腸線圈進行前列腺MRE的可行性。Sahebjavaher等[14]在體模和健康志愿者中進行經(jīng)會陰機械激發(fā)裝置的研究發(fā)現(xiàn)，其可以顯示0.5 mm病變，該試驗還在健康志愿者中進行了前列腺平均彈性值的測量，且具有較好的重復性。研究證明了使用無創(chuàng)技術對前列腺MRE進行在體測量的可行性。

Li等[15]研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌的平均彈性值（6.55 kPa）顯著高于良性前列腺炎（1.99 kPa）和正常前列腺組織（2.26 kPa），且前列腺癌彈性值與Gleason 評分呈正相關（r=0.913）。Sahebjavaher等[16]對11例前列腺癌患者進行經(jīng)會陰前列腺MRE評估，外周帶和中央帶Gleason評分≥3+3的前列腺癌腫瘤組織平均彈性值與正常組織有顯著差異，診斷靈敏度和特異度分別為63%和68%。目前，MRE已經(jīng)開始應用于前列腺癌的診斷、定位和腫瘤分期，前列腺機械波激發(fā)裝置在技術方面也取得了很大進展。但是MRE在診斷前列腺癌的特異性和重復性上仍需要進一步提高。

2.3 腦

MRE是腦腫瘤應用的重要研究領域，具有很好的臨床價值。但是由于顱骨的保護，如何將剪切波傳導至顱內(nèi)是MRE在顱腦腫瘤中應用的關鍵。目前頭部MRE成像的激發(fā)裝置主要有：氣動墊片驅動裝置、頭部固定驅動裝置和牙齒咬合驅動裝置。Kruse等[17]研究健康志愿者大腦白質的平均剪切模量為13.6 kPa，灰質平均剪切模量為5.22 kPa，兩者的差異有統(tǒng)計學意義，但不同年齡之間并不存在顯著差異。

顱內(nèi)腫瘤的硬度對于外科醫(yī)師決定是否手術以及選擇何種手術入路具有重要的影響。質地軟的腫瘤容易分離，而纖維含量多，質地硬的腫瘤往往需要更長時間的手術操作。Hughes等[18]研究表明MRE對腦膜瘤異質性判斷的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為75%、100%、100%和87%；對腫瘤硬度判斷的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為60%、100%、100%和56%。Murphy等[19]對13例腦膜瘤患者術前行MRE，術中由神經(jīng)外科醫(yī)師對腫瘤硬度進行定性評價。MRE測定的腫瘤硬度與術中外科醫(yī)師的評估具有顯著相關性。MRE已經(jīng)被應用于評價正常腦組織和腦內(nèi)病變包括局灶性病變、神經(jīng)變性病變，如阿爾茨海默癥、腦積水、多發(fā)性硬化等[17,19-21]。阿爾茨海默癥小鼠模型海馬區(qū)域的平均彈性和黏性分別為 7.01 kPa 和 1.21 kPa，正常對照組為 7.75 kPa和 1.16 kPa。

未來可能會試用MRE進行術前評估，如垂體瘤等，作為垂體常見腫瘤，它的手術風險和術式選擇與形態(tài)學和機械性能有關。盡管頭顱MRE在數(shù)據(jù)采集和重建方面仍有很大的技術挑戰(zhàn)，包括擴大樣本量、建立診斷參考值、提高圖像分辨率、改進圖像重建方法，但其仍具有很大的臨床價值和科研價值。

2.4 肝臟

肝臟是目前MRE應用最成熟的臟器，已經(jīng)廣泛應用于正常肝實質、肝臟纖維化、局灶性結節(jié)樣增生和肝癌。MRE可以精確評估肝臟的纖維化程度，無創(chuàng)、安全且經(jīng)濟[22]。肝纖維化根據(jù)嚴重程度分為F0、F1、F2、F3、F4五個等級，Yin等[23]研究發(fā)現(xiàn)不同等級肝臟彈性值分別為（3.00±1.12）、（3.11±0.82）、（3.87±1.85）、（4.78±1.89）、（6.52±2.34）kPa。MRE區(qū)分重度肝纖維化的靈敏度和特異度分別為98%和99%，區(qū)分輕度肝纖維化的靈敏度和特異度分別為86%和85%。因此MRE是鑒別肝纖維化分期的有效指標，可以對肝纖維化進行評估和分期，尤其是在早期肝硬化的檢出方面具有獨特優(yōu)勢。肝硬化患者中肝臟硬度的增加是發(fā)展為肝細胞癌的重要危險因素[24]。Venkatesh等[25]研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤的平均硬度明顯高于良性腫瘤和正常肝實質。惡性腫瘤組織平均彈性值為10.1 kPa，良性腫瘤為 2.7 kPa，正常肝臟組織為 2.3 kPa。5.0 kPa可以作為區(qū)分良惡性腫瘤的參考值，良性腫瘤和正常肝實質硬度的差異沒有統(tǒng)計學意義。然而，Motosugi等[26]研究認為，肝臟硬度與肝細胞肝癌之間并沒有明顯關系。盡管MRE在肝臟纖維化中的應用已經(jīng)很成熟，但在肝臟腫瘤方面的應用還需要進一步研究。

2.5 胰腺

由于胰腺癌早期臨床癥狀不明顯，且胰腺位于腹膜后，位置較深，活檢及剖腹探查風險較大，目前影像學方法診斷胰腺癌的靈敏度不高，使得胰腺癌的早期診斷比較困難。胰腺癌腫瘤細胞向周圍組織浸潤生長，對鄰近組織產(chǎn)生類損傷修復的促纖維形成的間質反應，導致膠原蛋白大量沉積，富含膠原纖維組織，間質成分占近90%，硬度較大。因此應用MRE進行胰腺癌研究具有重要的臨床意義。目前我國研究人員已經(jīng)應用低頻三維MRE技術獲得了滿意的健康志愿者胰腺圖像，同時測量了不同位置的彈性值，為MRE胰腺成像提供了方法基礎[27]。在3個胰腺亞區(qū)域進行剪切硬度量化：頭部、體部和尾部。胰腺在40 Hz頻率的剪切波誘導時平均硬度為1.11 kPa，在60 Hz時平均硬度為2.06 kPa[27]。Shi等[28]研究發(fā)現(xiàn)，正常胰腺組織平均硬度為1.21 kPa，胰腺良性腫瘤的硬度中位數(shù)為1.96 kPa，惡性腫瘤中位數(shù)為 2.38 kPa，差異均具有統(tǒng)計學意義。Liu等[29]對30例胰腺炎患者和56 例胰腺癌患者進行研究發(fā)現(xiàn)，60 Hz MRE、40 Hz MRE、增強磁共振、增強磁共振聯(lián)合60 Hz MRE及增強磁共振聯(lián)合40 Hz MRE診斷胰腺癌的準確率分別70.2%、77.4%、83.3%、75.0%及92.9%。因此，增強磁共振聯(lián)合40 Hz MRE可以明顯提高胰腺癌診斷特異度。綜上，MRE是診斷胰腺良惡性腫瘤的無創(chuàng)、有效的定量分析新方法。

3 結語

惡性腫瘤機械性能的改變是MRE診斷腫瘤和進行定量分析的基礎。MRE作為一種無創(chuàng)技術，可以改善惡性腫瘤的診斷，成為腫瘤領域新的研究方法，在反映惡性腫瘤特征、術式選擇及評估治療方法方面具有巨大潛力。未來的研究需要進一步改進體外激發(fā)裝置、優(yōu)化MRE采集參數(shù)，提高MRE在腫瘤診斷中的特異度和可重復性。