張文富，黃晶晶，呂建林

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023）

1 臨床應(yīng)用

1.1 慢性乙型肝炎和肝硬化 慢性乙型肝炎（簡(jiǎn)稱“慢乙肝”）和肝硬化常合并存在。李恒飛等［3］觀察鱉甲煎丸治療慢性肝炎肝硬化43例的療效，結(jié)果顯示研究組在治療第12周、第24周、第48周的HBVDNA 轉(zhuǎn)陰率分別為 44.19%、58.14%、93.02%，均比對(duì)照組高（P＜0.05），且治療后研究組肝纖四項(xiàng)的透明質(zhì)酸（HA）、層黏連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）和Ⅳ型膠原（IV－C）水平均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），顯示鱉甲煎丸治療肝炎肝硬化療效顯著，原因可能與其在一定程度上抑制HBV－DNA聚合酶合成及降低HBV－DNA復(fù)制有關(guān)，從而能減輕肝臟炎癥和纖維化，繼而降低并發(fā)癥發(fā)生率與癌變發(fā)生率。張健等［4］運(yùn)用鱉甲煎丸加減治療肝硬化頑固性腹水29例，治療30天為1個(gè)療程，療程間休息4～5天，連續(xù)治療3個(gè)療程，結(jié)果顯示研究組總有效率為86.21%，與對(duì)照組29例常規(guī)西藥治療比較有顯著性差異（P＜0.05），提示鱉甲煎丸加減能治療肝硬化，且能減少腹水量。關(guān)華等［5］運(yùn)用鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋（ETV）治療乙肝肝硬化代償期60例，結(jié)果顯示治療后研究組的肝纖維化指標(biāo)（HA、LN、PCⅢ和IV－C）水平均明顯優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療的對(duì)照組（P＜0.05），同時(shí)研究組總膽紅素（TBil）、白蛋白（ALB）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平等肝功能指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），提示加服鱉甲煎丸可減輕患者肝損傷和肝纖維化程度，且不會(huì)增加副作用，療效確切。唐承璐等［6］觀察鱉甲煎丸對(duì)慢乙肝合并肝硬化患者炎癥因子及肝纖維化指標(biāo)的影響，結(jié)果治療后研究組谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、ALT、TBil水平均降低、ALB 升高，且 ALB 水平高于對(duì)照組（P＜0.05）；研究組的腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、白介素－1β（IL－1β）、肝纖維化指標(biāo)（HA、LN、PCⅢ和IV－C）水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）；說明鱉甲煎丸能使慢乙肝合并肝硬化患者的炎癥因子明顯好轉(zhuǎn)，還能促進(jìn)肝纖維化程度恢復(fù)。王捷［7］運(yùn)用恩替卡韋聯(lián)合鱉甲煎丸治療代償性乙型肝炎肝硬化58例，治療1年，結(jié)果顯示研究組總有效率為87.93%，治療組AST、ALT和肝纖四項(xiàng)指標(biāo)水平明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。吳玉葉［8］觀察鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝肝硬化25例，結(jié)果顯示治療后肝纖維化指標(biāo)（HA、LN、PCⅢ和IV－C）水平均降低（P＜0.05）。張義紅等［9］運(yùn)用鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎59例，觀察治療48周，結(jié)果顯示治療后HA、LN、PCⅢ、ALT、球蛋白和IVC 水平較治療前均明顯下降（P＜0.01 或 P＜0.05），外周血 CD4＋、CD4＋/CD8＋均明顯升高（P＜0.05），CD8＋明顯下降（P＜0.05）；說明鱉甲煎丸聯(lián)合 ETV 治療乙肝肝硬化能夠明顯改善肝功能，還能進(jìn)一步改善患者機(jī)體免疫功能，從而進(jìn)一步改善肝纖四項(xiàng)指標(biāo)水平。任愉嬙等［10］完成一項(xiàng)總結(jié)鱉甲煎丸治療慢性乙型肝炎肝纖維化臨床療效的Meta分析研究，結(jié)果顯示鱉甲煎丸治療慢性乙型肝炎肝纖維化方面有確切療效。

1.2 治療原發(fā)性肝癌 杜會(huì)萍等［11］觀察鱉甲煎丸治療老年原發(fā)性肝癌肝動(dòng)脈栓塞（TACE）術(shù)后肝纖維化的療效，治療3個(gè)月后肝纖四項(xiàng)指標(biāo)水平及4因子的纖維化指標(biāo)（FIB－4）、比率指數(shù)（APRI）、肝臟彈性指標(biāo)（LSM）等指標(biāo)均明顯優(yōu)于單純西藥治療的對(duì)照組（P＜0.05），說明鱉甲煎丸治療可明顯改善老年肝癌患者TACE術(shù)后肝纖維化程度。

1.3 治療脂肪肝 張潔玉等［12］在使用鱉甲煎丸治療非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）血瘀證的臨床研究中，觀察治療組治療后肝脾影像學(xué)療效（尤其是肝臟）、中醫(yī)證候改善情況、血脂、體重指數(shù)（BMI）、腰圍，記錄不良事件的發(fā)生情況，并與對(duì)照組（大黃蟄蟲丸治療）作對(duì)比，結(jié)果顯示肝脾影像學(xué)療效及中醫(yī)證候改善情況均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；研究組在改善單項(xiàng)癥狀（如脅痛如刺、痛處不移和倦怠乏力等）、回縮門靜脈寬度等方面均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。研究期間所有患者均未發(fā)現(xiàn)有毒副作用及其它不良反應(yīng)，該研究結(jié)果說明鱉甲煎丸安全性較好，治療NAFLD血瘀證的效果優(yōu)于大黃 蟲丸。田發(fā)勛等［13］觀察水飛薊賓膠囊聯(lián)合鱉甲煎丸治療NAFLD 66例，24周為1個(gè)療程，結(jié)果顯示研究組有效率為90.91%，對(duì)照組有效率為69.7%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在肝功能指標(biāo)及血脂水平方面，研究組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。姜挺等［14］觀察鱉甲煎丸輔助治療NAFLD肝纖維化131例，療程為24周，結(jié)果顯示，治療后肝功能（除γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶外）、血脂、肝纖四項(xiàng)與LSM等指標(biāo)水平均明顯下降（P＜0.05），說明聯(lián)合使用鱉甲煎丸治療NAFLD所致肝纖維化效果顯著。

2 實(shí)驗(yàn)研究

2.1 抑制肝纖維化 付玲珠等［15］在研究鱉甲煎丸不同提取物對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β1（TGF－β1）誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞（HSC－T6）影響的過程中，結(jié)果顯示鱉甲煎丸水提物在一定濃度范圍內(nèi)，抑制效果呈線性負(fù)相關(guān)，而醇提物未發(fā)現(xiàn)有相關(guān)劑量的依賴聯(lián)系；研究還顯示鱉甲煎丸水提物對(duì)TGF－β1誘導(dǎo)的HSC－T6細(xì)胞增生繁殖有明顯抵抗作用，而不同于醇提物對(duì)其的抵抗作用，同時(shí)兩者也可抵抗膠原COL－Ⅲ、COL－Ⅳ的聚集，對(duì)血小板衍生因子表達(dá)調(diào)控亦有所不同。李曉亞等［16］研究鱉甲煎口服液對(duì)肝纖維化大鼠ACE－AngⅡ－AT1R軸的影響，研究表明大鼠酒精性肝纖維化的發(fā)生很有可能與AngⅡ含量和ACE、AT1RmRNA三者表達(dá)升高有關(guān)，而BOL可以通過下調(diào)ACE、AT1R mRNA的表達(dá)而對(duì)大鼠酒精性肝纖維化進(jìn)展起到一定抑制作用。陳冠新等［17］研究鱉甲煎丸對(duì)四氯化碳（CCl4）致大鼠肝纖維化模型中核轉(zhuǎn)錄因子－κB（NF－κB）信號(hào)通路的影響，病理學(xué)結(jié)果顯示研究組肝細(xì)胞壞死減少，研究結(jié)果顯示鱉甲煎丸不僅能明顯改善CCl4致大鼠肝纖維化的程度，還能減緩大鼠肝纖維化的進(jìn)展，這表明很有可能與鱉甲煎丸阻止p65的表達(dá)，從而抑制了NF－κB信號(hào)通路，降低了其下游靶基因TIMP－1、TGF－β1的重組有關(guān)，從而提高了 MMP－2、MMP－9的表達(dá)，繼而促進(jìn)了細(xì)胞核及細(xì)胞外基質(zhì)的分化。樊爾艷等［18］研究鱉甲煎丸對(duì)大鼠HSC－T6增殖與凋亡的影響，結(jié)果顯示與陰性對(duì)照組比較，中等劑量組、高劑量組、陽(yáng)性藥對(duì)照組在24 h、48 h、72 h時(shí)的細(xì)胞增殖抑制率均明顯增高（P＜0.05），說明鱉甲煎丸具有抗肝纖維化作用，機(jī)制有可能與其阻止HSC－T6合成并促使其分化密切有關(guān)。孫海濤等［19］研究鱉甲煎丸對(duì)肝纖維化模型大鼠肝組織中Wnt/β－連環(huán)蛋白（Wnt/βcatenin）信號(hào)通路相關(guān)蛋白及其靶基因表達(dá)的影響，結(jié)果顯示，鱉甲煎丸低劑量、中劑量、高劑量組均能不同程度改善纖維組織增生、血清指標(biāo)（ALT、AST、TGF－β1及TNF－α）水平，且改善程度均較模型組顯著；推測(cè)鱉甲煎丸通過抑制Wnt/β－catenin信號(hào)通路的活化來減少其下游靶基因的表達(dá)水平，從而明顯改善CCl4致大鼠肝纖維化的程度。黃晶晶等［20］觀察鱉甲煎丸干預(yù)SDF－1/CXCR4信號(hào)通路對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療肝纖維化影響，觀察時(shí)間為12周，結(jié)果提示鱉甲煎丸聯(lián)合骨髓干細(xì)胞移植可能通過作用SDF－1/CXCR4軸起作用，繼而達(dá)到改善肝纖維化的治療目的。屠玨等［21］實(shí)施的鱉甲煎丸藥物血清對(duì)PDGF誘導(dǎo)大鼠HSC－T6增殖及遷移影響的研究顯示：鱉甲煎丸藥物血清不僅對(duì)HSC－T6細(xì)胞體外增殖有明顯抑制作用，對(duì)PDGF誘導(dǎo)的HSC增殖與遷移等也有明顯抑制作用，提示鱉甲煎丸的抗肝纖維化作用很可能與其抑制HSC－T6細(xì)胞增殖和遷移有關(guān)。

2.2 抑制腫瘤生長(zhǎng) 黃晶晶等［22］在鱉甲煎丸對(duì)二乙基亞硝胺（DEN）誘導(dǎo)大鼠肝癌癌前病變的影響研究中，發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸能明顯抑制腫瘤的病理進(jìn)程，很可能是因其通過抑制CyclinD1、CDK4蛋白的表達(dá)或者通過阻滯細(xì)胞周期阻止肝癌細(xì)胞過度增殖，從而由TNF－β、IL－2和NKC介導(dǎo)的細(xì)胞炎癥反應(yīng)來改善肝癌細(xì)胞微環(huán)境，達(dá)到預(yù)防或延緩DEN誘發(fā)大鼠肝癌的發(fā)生、發(fā)展；另外研究結(jié)果還顯示鱉甲煎丸能明顯抑制肝癌裸鼠移植瘤的進(jìn)展。黃鴻娜等［23］研究鱉甲煎丸對(duì)大鼠肝癌癌前病變血管生成和微環(huán)境機(jī)制的影響，結(jié)果顯示鱉甲煎丸有預(yù)防或延緩某些因素誘發(fā)大鼠肝癌發(fā)生的作用，可能與其通過改變肝細(xì)胞缺氧微環(huán)境來抑制TGF－β1、VEGF蛋白的表達(dá)有關(guān)。孫陽(yáng)等［24］研究鱉甲煎丸誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡及對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子（STAT）信號(hào)通路的影響，結(jié)果提示鱉甲煎丸很有可能在增強(qiáng)機(jī)體免疫力同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，通過抑制STAT信號(hào)通路來發(fā)揮其抗肝癌移植瘤的作用。高業(yè)博等［25］研究鱉甲煎丸化裁方對(duì)肝癌HCCLM3細(xì)胞增殖和凋亡的影響，結(jié)果顯示鱉甲煎丸化裁方含藥血清能顯著抑制HCCLM3增殖，同時(shí)能促進(jìn)其凋亡，且抑制效果隨劑量的增加而不斷增強(qiáng)。孫海濤等［26］研究鱉甲煎丸對(duì)HepG2裸鼠移植瘤Wnt信號(hào)通路相關(guān)分子及靶基因的影響，結(jié)果顯示鱉甲煎丸對(duì)人肝癌HepG2裸鼠移植瘤生長(zhǎng)具有明顯的抑制作用，鱉甲煎丸能夠抑制其移植瘤組織中β－catenin和TBX3的表達(dá)，從而抑制肝癌細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，進(jìn)而達(dá)到抗肝癌的目的。鐵明慧等［27］觀察鱉甲煎丸對(duì)肝癌皮下轉(zhuǎn)移瘤小鼠腫瘤新生血管及微環(huán)境的影響，結(jié)果顯示鱉甲煎丸能夠增強(qiáng)腫瘤組織的乏氧狀態(tài)，對(duì)Hepa1－6小鼠肝癌皮下轉(zhuǎn)移瘤具有促使血管結(jié)構(gòu)和功能正?；淖饔?，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)繁殖的效果。

2.3 改善脂肪肝 邱邦東等［28］研究鱉甲煎丸治療改善腸道菌群失調(diào)大鼠NAFLD的機(jī)制，結(jié)果顯示與對(duì)照組比較，模型組的擬桿菌門、擬桿菌屬、梭桿菌屬等數(shù)量明顯增加（P＜0.05），乳酸桿菌數(shù)量減少（P＜0.05），說明鱉甲煎丸能明顯改善 NAFLD 模型大鼠肝細(xì)胞的損傷，其機(jī)制很有可能與其改善腸道菌群紊亂及顯著降低腸道通透性密切相關(guān)。

3 展望

鱉甲煎丸作為經(jīng)典中藥方劑，藥味多達(dá)23味，方藥多而不亂、繁而有章，療效確切。隨著醫(yī)藥研究的迅猛發(fā)展，鱉甲煎丸的臨床運(yùn)用日趨廣泛，尤其在肝纖維化、肝硬化、非酒精性脂肪肝、肝血管瘤、高脂血癥等方面取得了較好的臨床療效，甚至在肺纖維化、腎間質(zhì)纖維化、肝癌、心絞痛、乳腺增生、子宮肌瘤、黃褐斑、動(dòng)脈硬化、血管性癡呆、糖尿病等方面也出現(xiàn)了可喜的研究進(jìn)展，豐富了鱉甲煎丸藥理作用的科學(xué)內(nèi)涵，拓展了鱉甲煎丸研究的廣度與深度，展示了良好的應(yīng)用前景。盡管疾病不同，皆用鱉甲煎丸搜剔逐瘀而獲效，體現(xiàn)了中醫(yī)“異病同治”與“同病異治”的治療原則，也體現(xiàn)了中醫(yī)辨證與辨病的特色和優(yōu)勢(shì)。

在臨床應(yīng)用與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究方面，鱉甲煎丸治療肝病在抑制肝纖維化、抑制腫瘤生長(zhǎng)等方面的研究已取得許多階段性成果?？蒲汹厔?shì)從總結(jié)癥狀癥候?qū)W到血液生化及肝纖維化指標(biāo)研究，再到病理學(xué)指標(biāo)這個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)的飛躍，體現(xiàn)了鱉甲煎丸在治療肝病方面的突出優(yōu)勢(shì)。近年研究文獻(xiàn)綜合顯示，鱉甲煎丸在治療肝病方面取得了較大進(jìn)展，另外有臨床及基礎(chǔ)研究報(bào)道其還具有抗腫瘤作用，但有關(guān)鱉甲煎丸治療肝癌、脂肪肝的相關(guān)臨床研究報(bào)道尚不多，鱉甲煎丸抑制腫瘤的機(jī)理還有待更系統(tǒng)、更深入的臨床實(shí)踐與實(shí)驗(yàn)研究來驗(yàn)證，尤其是從細(xì)胞、分子水平甚至更微觀水平來剖析該方治療肝癌的機(jī)理研究有待進(jìn)一步開展，提取鱉甲煎丸抑制腫瘤生長(zhǎng)的有效成分的研究有待展開更多探索，從而發(fā)揮傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療肝癌的優(yōu)勢(shì)，為肝病防治提供更可靠的臨床證據(jù)與實(shí)驗(yàn)研究依據(jù)。