陳蕊華 蔣曉真

上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 201299

維生素D不足[25(OH)D3<20 μg/L)和缺乏[(25(OH)D3<20 μg/L)]在臨床上非常常見[1]。2型糖尿病(T2DM)在中國的患病率逐年增加，已達(dá)到10.4%[2]。這兩種情況都與認(rèn)知衰退密切相關(guān)[3]。盡管有研究假設(shè)維生素D營養(yǎng)不足的T2DM患者可能會出現(xiàn)認(rèn)知能力加速下降，但針對此假設(shè)的隊(duì)列研究和干預(yù)研究卻很少。本文就維生素D的生理功能、維生素D營養(yǎng)狀況與糖尿病的發(fā)生和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的聯(lián)系，及維生素D在認(rèn)知障礙發(fā)生、發(fā)展中的作用進(jìn)行綜述，為預(yù)防和治療伴有維生素D缺乏癥的T2DM患者的認(rèn)知功能減退提供一定依據(jù)。

1 維生素D缺乏的流行病學(xué)

人體內(nèi)的維生素D主要通過飲食補(bǔ)充和光合作用獲得，1,25(OH)2D3是它的活性形式，除了調(diào)節(jié)鈣、磷代謝以及維持骨骼健康的經(jīng)典作用外，還可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化、免疫、炎性反應(yīng)、神經(jīng)元健康和內(nèi)分泌系統(tǒng)，發(fā)揮多種生理作用[4-5]。

維生素D可能對肥胖、1型和2型糖尿病具有一定的預(yù)防作用[6-7]?；诠趋澜】岛退劳雎蕯?shù)據(jù)的共識表明，循環(huán)25(OH)D3水平在30～<80 μg /L是一個(gè)合理的范圍[8]。 維生素D營養(yǎng)狀況不佳在全世界范圍內(nèi)極為普遍。Chowdhury等[9]的薈萃分析表明，美國的維生素D不足和缺乏率為69.5%(95%CI：62.1%～77.7%)，歐洲為86.4%(95%CI：78.4%～95.2%)，兩地區(qū)研究人群中分別有4%和15%存在嚴(yán)重維生素D缺乏(<10 μg/L)。流行病學(xué)調(diào)查顯示，25(OH)D3缺乏的危險(xiǎn)因素包括雙峰年齡組(新生兒、學(xué)齡前兒童和老年人)、肥胖、缺乏陽光照射(紫外線不足、空氣污染)、飲食不足、遺傳變異，維生素D前體轉(zhuǎn)化為25(OH)D3的多態(tài)性等[10-11]。在中國，不同地區(qū)的人群維生素D營養(yǎng)狀況不盡相同。一項(xiàng)2010—2012的流行病學(xué)調(diào)查顯示，當(dāng)切點(diǎn)位于20 μg/L時(shí)，中國6～17歲兒童和青少年的維生素D缺乏比例為53.2%[12]。上海的一項(xiàng)研究顯示，成年男性和女性血清25(OH)D3水平<20 μg/L的發(fā)生率分別為35.4%和50.5%，提示維生素D缺乏的普遍性[13]。

25(OH)D3水平降低與全因死亡和心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，維生素D水平每降低10 μg/L，全因死亡率升高16%(95%CI：8%～23%)。補(bǔ)充維生素D只能減少老年人的死亡率，且僅當(dāng)單獨(dú)使用維生素D3時(shí)(不伴隨鈣補(bǔ)充)有效。而另一種異構(gòu)體維生素D2的補(bǔ)充劑卻未能顯著降低死亡率[9]。Wang等[14]研究顯示，單獨(dú)補(bǔ)充維生素D但不補(bǔ)鈣可顯著降低心血管事件的發(fā)生。推測鈣的攝入量增加可能會弱化維生素D的益處。

2 糖尿病時(shí)維生素D的缺乏及機(jī)制

研究顯示，維生素D水平與2型糖尿病的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)，糖尿病患者維生素D水平顯著低于非糖尿病人群[15-16]。提示補(bǔ)充維生素D可能降低糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但現(xiàn)有的研究顯示，維生素D并不是對所有人群都有預(yù)防糖尿病的作用[17]。有薈萃分析顯示，補(bǔ)充治療后維生素D水平大于30 μg/L的人群胰島素抵抗改善明顯，體重指數(shù)在25～30 kg/m2及糖尿病前期者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更小，其中，每日補(bǔ)充維生素D>2 000 IU者糖尿病預(yù)防效果更佳。

2型糖尿病發(fā)病的主要病理機(jī)制是胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能障礙和全身的慢性炎性反應(yīng)。維生素D可通過直接作用和間接作用來改善胰島β細(xì)胞功能。直接作用：跨細(xì)胞1α-羥化酶使維生素D在胰島β細(xì)胞中發(fā)生活化。 維生素D通過下調(diào)Fas相關(guān)途徑(Fas/FasL)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡作用及細(xì)胞因子水平，從而增強(qiáng)胰島素分泌并促進(jìn)β細(xì)胞存活。間接作用：胰島素分泌受細(xì)胞膜鈣離子內(nèi)流的影響[18]。維生素D可調(diào)節(jié)鈣結(jié)合蛋白，鈣結(jié)合蛋白通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，間接調(diào)節(jié)胰島素的釋放。另一種可能的機(jī)制是低維生素D狀態(tài)誘發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。升高的甲狀旁腺激素通過使細(xì)胞內(nèi)鈣的反常增加，進(jìn)而損害葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌所需的鈣信號，抑制β細(xì)胞中胰島素合成、分泌并加重靶細(xì)胞中的胰島素抵抗[19]。

除此之外，維生素D缺乏時(shí)，多種基因(如MBD2、Gpx3、Insig1、Prdx2等)的高甲基化可導(dǎo)致糖尿病發(fā)病[20]。而維生素D可以通過增加DNA去甲基化酶的表達(dá)，抑制許多糖尿病相關(guān)基因的高甲基化，從而預(yù)防糖尿病的發(fā)生。

2型糖尿病患者更容易發(fā)生維生素D缺乏。主要機(jī)制是：(1)維生素D的攝入減少：包括日曬減少、由于飲食控制導(dǎo)致的含有維生素D的食物攝入量減少。(2)維生素D吸收不良：腸道吸收功能減退、糖尿病腎病導(dǎo)致的維生素D結(jié)合蛋白丟失，高胰島素血癥導(dǎo)致成纖維生長因子23水平升高，從而抑制1α-羥化酶活性，均可導(dǎo)致1,25(OH)D3合成不足[11,21]。另外，糖尿病患者往往合并許多其他臨床問題(高齡、肥胖、高血壓和慢性腎病)，從而發(fā)生靶器官對維生素D的抵抗，也影響了維生素D應(yīng)有的臨床效應(yīng)。

3 糖尿病與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系

研究顯示，糖尿病患者發(fā)生輕度認(rèn)知功能障礙和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)分別是非糖尿病人群的1.5倍和1.6倍[22]。認(rèn)知缺陷可能發(fā)生在糖尿病的最早階段，并且隨代謝異常而進(jìn)一步惡化，它的發(fā)生是多因素共同作用的結(jié)果，包括：(1)糖尿病大血管病變引起的腦動脈硬化、腦梗死。(2)糖尿病引起的大腦微血管病變，廣泛的微血管缺血。(3)高血糖毒性和持續(xù)的晚期糖基化終末產(chǎn)物引起的氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)。(4)胰島素抵抗，腦實(shí)質(zhì)β淀粉樣蛋白沉積[23]。這些因素包括了遺傳基因的易感性，也有藥物及糖尿病并發(fā)癥的相互作用，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能的減退和癡呆。因此，在糖尿病發(fā)病初期應(yīng)加強(qiáng)對這些患者認(rèn)知功能的篩查和重視，以早日發(fā)現(xiàn)其中存在認(rèn)知功能減退和癡呆的高危人群，及時(shí)干預(yù)。

4 維生素D缺乏在糖尿病認(rèn)知障礙中的作用機(jī)制

維生素D缺乏與認(rèn)知功能的聯(lián)系在近年來開始受到人們的關(guān)注。但多個(gè)研究結(jié)果卻并不完全一致。在非洲裔美國人和西班牙裔人群中，低維生素D水平與認(rèn)知功能減退有關(guān)[24]。在瑞典隨訪18年的隊(duì)列研究則顯示，對于老年男性，基線維生素D水平與未來癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并無顯著聯(lián)系[25]。最近的專家共識認(rèn)為，維生素D缺乏會增加老年人認(rèn)知能力下降和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[26]。研究表明，維生素D在大腦的生理代謝中發(fā)揮重要作用。維生素D可以通過大腦毛細(xì)血管中的血-腦屏障進(jìn)入腦脊液和大腦。腦脊液中25(OH)D3的濃度與血清中的濃度呈正相關(guān)。維生素D通過維生素D受體發(fā)揮作用，維生素D受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)包括海馬、下丘腦、皮層和皮層下的幾乎所有區(qū)域的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，這些都是認(rèn)知過程中不可或缺的重要區(qū)域。維生素D可促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子合成；調(diào)節(jié)酪氨酸羥化酶(多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素合成的限速酶)的表達(dá)，保護(hù)多巴胺神經(jīng)元；通過減少自由基的形成來抑制大腦中的氧化途徑；增加抗氧化劑(γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶)的產(chǎn)生，逆轉(zhuǎn)氧化應(yīng)激相關(guān)的線粒體功能障礙；下調(diào) L型鈣通道表達(dá)，減弱興奮性神經(jīng)毒素的有害作用；還通過減少β淀粉樣蛋白前體轉(zhuǎn)錄來阻止β淀粉樣蛋白的積累和刺激β淀粉樣蛋白的吞噬清除，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[27]。

關(guān)于維生素D缺乏與2型糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙之間聯(lián)系的相關(guān)研究較少。本研究小組曾經(jīng)對2型糖尿病患者進(jìn)行維生素D與認(rèn)知功能減退的調(diào)查，結(jié)果顯示，維生素D水平與糖尿病患者的認(rèn)知獨(dú)立相關(guān)[28]。提示它是糖尿病患者認(rèn)知功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)標(biāo)志物。2型糖尿病患者若發(fā)生維生素D缺乏或不足可能更容易發(fā)生認(rèn)知功能減退，但如果認(rèn)知功能障礙的糖尿病患者同時(shí)存在維生素D缺乏，可能意味著可以通過補(bǔ)充維生素D來改善認(rèn)知的損害。動物研究顯示，糖尿病可導(dǎo)致大鼠額葉皮質(zhì)的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性降低，乙酰膽堿酯酶的活性升高，而維生素D治療可能是通過增強(qiáng)前額皮質(zhì)膽堿能傳遞來改善大鼠的認(rèn)知功能[29]。也有研究認(rèn)為，維生素D可通過調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)保護(hù)神經(jīng)元，從而提高糖尿病大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力[30]。但目前尚缺乏大樣本的維生素D干預(yù)糖尿病患者認(rèn)知功能減退的研究。也有學(xué)者提出，低維生素D雖然與較差的認(rèn)知有關(guān)，但干預(yù)性研究尚未顯示維生素D補(bǔ)充劑的確切認(rèn)知獲益[31]。這可能與疾病治療時(shí)間窗有關(guān)，因此仍需要摸索和選擇合適的維生素D治療的人群以達(dá)到最佳治療效果。

總之，認(rèn)知功能障礙可導(dǎo)致糖尿病患者的生活自理能力下降，藥物治療和飲食控制依從性降低，從而影響患者的血糖控制，增加并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。各種糖尿病相關(guān)或非相關(guān)機(jī)制導(dǎo)致的維生素D缺乏或不足可能與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生、發(fā)展存在密切聯(lián)系。維生素D缺乏與2型糖尿病可相互協(xié)同，加重認(rèn)知功能的損害。通過補(bǔ)充足量的維生素D可能逆轉(zhuǎn)這種損害，從而達(dá)到臨床獲益。但有待于更多設(shè)計(jì)合理的臨床隨機(jī)對照研究來提供更可靠的證據(jù)。