關(guān)麗葉，方靈芝，趙娜

2018年10月河北省人民醫(yī)院發(fā)現(xiàn)1例腎病綜合征復(fù)發(fā)病兒在使用依折麥布聯(lián)合脈血康膠囊治療過程中致肝酶升高，報(bào)告如下。

1 病例資料

男，14歲，身高156.5 cm，體質(zhì)量59.6 kg，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）24.50 kg/m2，因“間斷雙下肢水腫7年余，咳嗽、咳痰半月，腹瀉1周”入院。病兒7年前無明顯誘因出現(xiàn)顏面部水腫，未診治，后著涼后出現(xiàn)輕微流涕，水腫逐漸加重，波及會(huì)陰部，查血白蛋白10.40 g/L，尿蛋白3+，24 h尿蛋白定量10.40 g，診斷為“腎病綜合征”。2011年3月行腎穿刺活檢術(shù)提示病理類型為“腎小球微小病變”。病兒腎病反復(fù)發(fā)作，曾激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺、他克莫司等治療，2018年7月開始單用甲潑尼龍片4 mg治療。半月前病兒無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰，伴雙下肢水腫，查尿蛋白3+，考慮病兒腎病復(fù)發(fā)，加用甲潑尼龍片48 mg治療。1周前病兒出現(xiàn)腹瀉，6～7次/日，為稀水樣便，為求進(jìn)一步診治就診于我院。

病兒入院后完善相關(guān)檢查，尿蛋白3+，24 h尿蛋白定量12.43 g，白蛋白（ALB）10.40 g/L，血肌酐（SCr）68.38μmol/L，總膽固醇（TC）21.44 mmol/L，三酰甘油（TG）6.27 mmol/L，總膽紅素（TBil）3.30μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）8.40 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）16.90 U/L，堿性磷酸酶（ALP）88.90 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GGT）12.10 U/L。10月8日，將甲潑尼龍片48 mg換為注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，每天1次，靜脈注射治療，輔以碳酸鈣D3片和骨化三醇膠丸預(yù)防激素引起的骨質(zhì)疏松；病兒膽固醇較高，給予依折麥布10 mg，每天1次，調(diào)脂治療。10月15日查肝功能：TBil 3.60μmol/L，ALT 20.50 U/L，AST 17.90 U/L，ALP 68.40 U/L，γ-GGT 20.00 U/L。10月21日，病兒凝血偏高凝狀態(tài)，給予脈血康膠囊0.5 g，每天3次，活血化瘀。10月27日復(fù)查肝功能：TBil 6.70 μmol/L，ALT 153.80 U/L，AST 127.50 U/L，ALP 81.30 U/L，γ-GGT 204.00 U/L。病兒肝酶較前明顯升高，遂停用依折麥布和脈血康膠囊，加用雙環(huán)醇片25 mg，每天3次和谷胱甘肽片0.3 g，每天3次，保肝治療。11月5日復(fù)查肝功能：TBil 7.90μmol/L，ALT 67.40 U/L，AST 54.10 U/L，ALP 58.60 U/L，γ-GGT 222.60 U/L，病兒肝功能好轉(zhuǎn)停用保肝藥于當(dāng)日出院。出院后病兒繼續(xù)服用甲潑尼龍片，11月20日門診復(fù)查肝功能：TBil 8.30μmol/L，ALT 35.80 U/L，AST 22.00U/L，ALP 74.80U/L，γ-GGT58.90 U/L。

2 討論

根據(jù)藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：（1）檢查甲、乙、丙型肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒和單純皰疹病毒等均為陰性，可排除病毒性肝炎所致肝功能異常。（2）本次不良反應(yīng)的發(fā)生與藥物使用有合理的時(shí)間關(guān)系。病兒因血脂高使用依折麥布，10月15日肝酶有所上升，但仍處于正常范圍內(nèi)。10月21日加用脈血康膠囊，10月27日肝酶急劇上升，停用依折麥布和脈血康膠囊，加用保肝藥物后肝酶有所下降，因此，可以判斷病兒肝酶升高與依折麥布聯(lián)合脈血康的使用有關(guān)。（3）依折麥布片說明書中提到“該藥可致ALT和/或AST升高、γ-GGT升高，肝功能檢測異常”，因此符合該藥已知的不良反應(yīng)類型。脈血康膠囊說明書中不良反應(yīng)尚不明確，且無肝酶升高不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道。（4）病兒入院前及出院后一直口服甲潑尼龍片、碳酸鈣D3片和骨化三醇膠丸，入院時(shí)及出院后查肝功能正常，僅在住院期間使用等效劑量的靜脈用甲潑尼龍，因此，可排除上述三種藥物導(dǎo)致的肝功能異常。（5）停用依折麥布、脈血康，加用保肝藥后病兒肝功能逐漸好轉(zhuǎn)。綜上所述，該病兒此次住院期間出現(xiàn)的肝酶升高與依折麥布聯(lián)合脈血康膠囊存在“很可能”的關(guān)系。

高脂血癥為腎病綜合征病兒的常見并發(fā)癥，依折麥布是一種新型腸道膽固醇吸收抑制劑，可單獨(dú)應(yīng)用，也可與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用降低膽固醇［1-2］。此外，也有研究表明依折麥布與辛伐他汀聯(lián)用對(duì)腎臟有一定的保護(hù)作用［3］。依折麥布常見的不良反應(yīng)包括頭痛、上呼吸道感染、背痛、肌肉骨骼疼痛、便秘等［4］。兩個(gè)大型隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)對(duì)依折麥布的有效性和安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)其引起肝酶升高的發(fā)生率均小于 1%［5-6］。Pandor［4］對(duì)依折麥布的有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)也得到了相同的結(jié)論。兩篇文獻(xiàn)報(bào)道了單用依折麥布或與其他降脂藥物聯(lián)用導(dǎo)致致命性肝衰竭［7-8］的病例。上述報(bào)道均發(fā)生在成人，未見兒童個(gè)案報(bào)道。Bhardwaj和Chalasani［9］報(bào)道，依折麥布引起肝毒性的概率可能比報(bào)道的要高，且膽汁淤積型肝損傷和急性自身免疫性肝損傷比較罕見。雖然依折麥布不會(huì)誘導(dǎo)或抑制肝藥酶系統(tǒng)，但其誘發(fā)肝損傷的機(jī)制仍可能與該藥的代謝有關(guān)；它被迅速吸收，進(jìn)入體內(nèi)后被葡萄糖醛酸化產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物并且存在顯著的腸肝循環(huán)，使依折麥布及其代謝產(chǎn)物的毒性在肝臟積累［10］。

脈血康膠囊中有效成分水蛭素具有高度特異的抗凝血酶活性、抗凝抗血栓形成，能夠降低蛋白尿，改善腎功能，降低血脂等多種藥理作用［11-12］。其與依折麥布聯(lián)用可改善腎病綜合征病兒高凝狀態(tài)和高膽固醇血癥［13-15］。劉岐等［16］對(duì)脈血康膠囊長期服用的療效和安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在消化道出血、皮膚黏膜自發(fā)性瘀斑、牙齦出血、腹脹、惡心、過敏反應(yīng)等。目前未發(fā)現(xiàn)脈血康膠囊及水蛭素導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷的病例。脈血康膠囊為中藥制劑，有文獻(xiàn)［17］報(bào)道在我國引起兒童藥物性肝損傷的主要藥物中中藥排名第二，所以中藥引起肝損傷的不良反應(yīng)不容忽視。中藥引起肝臟損害的原因尚未完全闡明，其可能的發(fā)病機(jī)制為：藥物毒性成分直接導(dǎo)致肝損傷；免疫因素，中藥或其代謝產(chǎn)物通過免疫介導(dǎo)機(jī)制損害肝臟［18］。近年來，中藥特異質(zhì)肝損傷逐步被證實(shí)，并且形成了中藥特異質(zhì)肝損傷（IDILI）免疫應(yīng)激“三因致毒”機(jī)制假說，即當(dāng)機(jī)體處于免疫功能亢進(jìn)時(shí)，藥物中的免疫促進(jìn)物質(zhì)進(jìn)一步增強(qiáng)機(jī)體免疫，使肝臟對(duì)藥物中肝損傷易感成分的敏感性增強(qiáng)，從而誘發(fā) IDILI［19］。

由于兒童合并基礎(chǔ)疾病少、對(duì)藥物敏感性不同、用藥療程短等原因，長期以來認(rèn)為兒童發(fā)生藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)較低［20］。但是，近年來有研究發(fā)現(xiàn)兒童，尤其是青少年，發(fā)生藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)更高［21］。這可能與大部分藥物缺乏兒童給藥劑量，兒童肝藥酶不成熟以及對(duì)兒童發(fā)生藥物肝臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識(shí)不足等原因有關(guān)。本案例中病兒為青少年，應(yīng)用依折麥布聯(lián)合中成藥脈血康聯(lián)合降血脂，其發(fā)生藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)密切監(jiān)測肝功能相關(guān)指標(biāo)。