袁國龍，徐亮，牛林，李興，岳璟，孫紅麗，李雙一，馬斌，齊姍

2皖南醫(yī)學院附屬弋磯山醫(yī)院風濕免疫科，安徽 蕪湖 241001

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病。大部分血小板減少多為輕、中度，出血傾向不明顯，部分可合并頑固性重癥血小板減少（血小板計數≤20×109/L），嚴重者可出現(xiàn)顱內出血危及生命。本例病人血小板減少原因排除藥物因素、脾腫大和抗磷脂綜合征。國外有研究報道約20%SLE并發(fā)血小板減少約4.9%并發(fā)嚴重血小板減少［1］，我國多中心前瞻性研究報道約21.5%SLE病人并發(fā)血小板減少［2］。也有研究提示約12%的SLE病人以血小板減少為初始發(fā)病表現(xiàn)，血小板減少在SLE明確診斷之前可以存在數個月到數十年［3］。

1 病例資料

女，28歲（1987年11月1日出生），農民，因“分娩后反復發(fā)熱、全身酸痛1月”于2010年9月13日收住阜陽市人民醫(yī)院風濕免疫科。病人2008年3月因“發(fā)熱，四肢瘀斑，右膝關節(jié)腫痛”就診外院（蘇州醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院皮膚科），檢查發(fā)現(xiàn)血小板減少，抗核抗體陽性被診斷為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”，予以潑尼松30 mg，每天1次治療（余治療不詳），病情好轉但血小板減少反復發(fā)生。2010年8月于阜陽市人民醫(yī)院婦產科分娩后再度出現(xiàn)發(fā)熱伴全身關節(jié)肌肉酸痛，2010年9月13日就診阜陽市人民醫(yī)院風濕免疫科并收住院。病程中無皮疹、脫發(fā)、口腔潰瘍，無雷諾現(xiàn)象，無習慣性流產史。查體：全身皮膚無皮疹和出血點，雙髖關節(jié)內外旋受限，雙側4字征陽性。實驗室檢查：血白細胞5.2×109/L，血小板1×109/L，尿常規(guī)正常，肝腎功能正常，血沉56 mm/h，C反應蛋白8.9 mg/L?？购丝贵w（IF法）1∶320（+）均質型，抗可溶性抗原顯示：抗酸性核蛋白抗體（+），抗核糖核蛋白抗體/酸性核蛋白抗體（+），抗SSA抗體（+）。C3：0.4 g/L（正常值0.9～1.8 g/L），C4：0.031 g/L（正常值0.1～0.4 g/L），IgG 21.3 g/L（正常值7.6～16.6 g/L），抗心磷脂抗體、β2GPI抗體、狼瘡抗凝物均陰性，血凝正常。胸片正常，骨髓細胞學檢查：取材、涂片、染色良好；骨髓增生活躍，其中粒系占64.5%，紅系占19.0%，各階段粒細胞形態(tài)大致正常；成熟紅細胞大小不等；淋巴細胞占15.0%，形態(tài)正常；全片共見巨核細胞82個，分類25個其中幼稚巨核細胞3個，成熟無血小板形成者20個，成熟有血小板形成者2個，血小板少見；結果提示：血小板生成減少骨髓象。雙髖關節(jié)MRI顯示雙側股骨頭無菌性壞死。

入院后予以糖皮質激素（甲強龍80 mg，每天1次，靜脈滴注×2周后減量為潑尼松50 mg，每天1次口服），聯(lián)合大劑量靜注丙種球蛋白（20 g每天1次×3 d），硫酸羥氯喹（0.2 g，每天1次），治療3周后，復查血小板計數較治療前略有回升達10×109/L，之后加用硫唑嘌呤100 mg，每天1次，治療2月，期間一直應用潑尼松50 mg，每天1次，多次檢查血小板仍在10×109/L左右。后將潑尼松遞減至20 mg，每天1次，再加用環(huán)磷酰胺0.5 g每半月靜脈注射1次，持續(xù)治療3個月血小板仍未見顯著上升，遂停用硫唑嘌呤以及環(huán)磷酰胺改為環(huán)孢素75 mg，每天2次，治療3月繼續(xù)聯(lián)合使用激素潑尼松20 mg，每天1次，血小板數量仍未見明顯上升。后再停用環(huán)孢素，重新加用硫唑嘌呤50 mg，每天1次并聯(lián)合硫酸羥氯喹0.3 g，每天2次（告知病人應用硫酸羥氯喹0.3 g，每天2次可能會出現(xiàn)嚴重的眼部及視神經系統(tǒng)等不良反應，取得病人同意并簽署知情同意書），治療2個月后血小板計數有明顯回升達60×109/L，此時將潑尼松減量至15 mg，每天1次，繼續(xù)應用硫酸羥氯喹0.3 g，每天2次治療，1個月后血小板回升至80×109/L，之后維持治療3個月（潑尼松遞減至7.5 mg，每天1次，并于2011年6月18日停用硫唑嘌呤），期間查血小板計數一直穩(wěn)定于80×109/L以上。2011年7月16日查血小板82×109/L，因股骨頭壞死于2012年1月20日行右側髖關節(jié)置換術，術后門診隨訪，2012年3月血小板96×109/L，潑尼松減至5 mg，每天1次，硫酸羥氯喹減至0.2 g，每天2次（硫酸羥氯喹0.3 g，每天2次，共8個月）；2012年9月查血小板102×109/L，將硫酸羥氯喹減量為0.3 g，每天1次，潑尼松維持原劑量；2012年12月血小板260×109/L，硫酸羥氯喹減量至0.2 g，每天1次，維持治療至今。病程中定期檢查眼底、視力及視野等未見明顯異常，期間未加用其它免疫抑制劑，血小板計數穩(wěn)定在100×109/L以上。

2 討論

血小板生成涉及到骨髓造血干細胞到巨核祖細胞增值分化成為巨核細胞進而生成血小板的系列過程，血小板生成素（TPO）與其受體（c-MpL）結合發(fā)揮重要調控作用，SLE的自身免疫對其攻擊導致血小板減少的發(fā)生。研究提示骨髓中血小板生成受損，血小板在脾臟中的儲留，外周血小板的破壞為SLE并發(fā)血小板減少的主要原因［4］。本病人對常規(guī)劑量糖皮質激素聯(lián)合大劑量丙種球蛋白以及常規(guī)劑量羥氯喹和各種免疫抑制劑治療反應不佳。改用大劑量羥氯喹治療后血小板回升明顯，且能較長時間維持在正常水平。

硫酸羥基氯喹是氯喹的一個乙基被一個羥乙基所替代，與氯喹相比硫酸羥氯喹的治療作用相近但副作用顯著下降。研究表明氯喹可以通過劑量依賴的方式抑制以及分解抗原抗體復合物［5］，體外實驗顯示羥氯喹可以通過劑量依賴的方式阻斷與T細胞受體相交聯(lián)的鈣依賴信號途徑而阻斷T細胞的激活［6］。硫酸羥基氯喹可調節(jié)細胞內以及細胞內各類酶體的pH值，起到穩(wěn)定細胞內溶酶體以及抑制胞內酶活性的作用，還可以降低巨噬細胞活性起到抗炎以及減少抗原遞呈的作用［7］，另外硫酸羥氯喹還可以通過caspase/Bcl-2/bax途徑誘導B細胞凋亡［8］。本例病人可能是大劑量羥氯喹起到上述的免疫抑制的作用改善了巨核細胞和血小板的生成，但具體治療機制尚不清楚。Blasco［9］曾報道單獨應用羥氯喹成功治療一例SLE并發(fā)難治性血小板減少癥病人，病人曾對大劑量激素、丙種球蛋白以及脾切除術均無明顯療效。Khellaf等［10］對40例成人SLE合并血小板減少病人以及ANA陽性的血小板減少病人研究發(fā)現(xiàn)硫酸羥氯喹安全有效，近期Roche等［11］對46例兒童免疫相關的血小板減少病人（SLE合并血小板減少、ANA陽性并發(fā)血小板減少以及抗磷脂綜合征）研究發(fā)現(xiàn)平均6.2 mg·kg-1·d-1治療量的硫酸羥氯喹有明顯療效。由于本例為個案報道，不足以說明大劑量羥氯喹對SLE合并的頑固難治性重癥血小板減少有明確治療作用，但作為一種探索性手段，在注意藥物不良反應下可以謹慎試用。