肖兆銘，王文瑞，李健，劉漢超，劉屹立，王玥茹

作者單位：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院泌尿外科，遼寧 沈陽 110033

肉瘤樣癌是具有上皮及間質(zhì)雙向分化特征的罕見惡性腫瘤[1-2]。常見于消化道、呼吸道及乳腺[2]。發(fā)生于泌尿系統(tǒng)的肉瘤樣癌病例極為稀少。具相關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示，膀胱肉瘤樣癌病例僅占全部膀胱惡性腫瘤病例數(shù)的0.1%至0.3%[1]。由于此類病例罕見，因此對(duì)本例病例進(jìn)行報(bào)道并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

病人，男，83歲。既往體健。入院前1月無明顯誘因出現(xiàn)無痛性全程肉眼血尿，呈洗肉水樣，內(nèi)有破碎狀血塊，伴尿頻尿急尿痛，偶有低熱，測(cè)體溫最高達(dá)到37.8 ℃。至外院就診，行泌尿系彩超檢查提示膀胱內(nèi)實(shí)性占位性病變。2016年4月病人遂至中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院并收入泌尿外科治療。入院查體：T 36.5 ℃,P 75次/分,R 16次/分,BP 150/90 mmHg，雙腎區(qū)無叩痛，雙側(cè)輸尿管走行區(qū)無壓痛，胱區(qū)無充盈叩痛。尿常規(guī)檢查示尿紅細(xì)胞 303.00/HP，白細(xì)胞 120.10/HP，尿蛋白 ++；血肌酐檢查示153.2 μmol/L；余檢查未見異常。行泌尿系CT檢查示膀胱壁增厚，內(nèi)部可見高低混雜密度影音，雙側(cè)輸尿管及腎盂擴(kuò)張積液,膀胱腫瘤可能性大(見圖 1，2)。進(jìn)一步行膀胱鏡檢查示膀胱內(nèi)壁多發(fā)腫物，多數(shù)分布于膀胱頂壁，表面滲血明顯并明顯血凝塊形成。改為開放手術(shù)治療，術(shù)中見膀胱內(nèi)血凝塊填，予以清除。鑒于病人高齡，僅行膀胱部分切除術(shù)治療。術(shù)后病理組織鏡檢示，癌及肉瘤成分共存，兩者間分界明顯。癌組織細(xì)胞層次明顯增加，排列結(jié)構(gòu)混亂，核分裂象多見。肉瘤組織細(xì)胞呈間變性改變，細(xì)胞形態(tài)多樣，部分呈類圓形，胞質(zhì)明顯嗜酸性改變，核大且多形，核仁明顯，核分裂及瘤巨細(xì)胞多見(見圖 3，4)。組織免疫組化檢查示 CK(-)，CK7(-)，CK20(-)，EMA(+)，Vimentin(2+)，Desmin(-)，CD34(-)，Myogenin(-)，GATA3(+/-),S-100(-)，Melanoma(-)，Ki-67(+60%)(見圖 5)。診斷為膀胱肉瘤樣癌。術(shù)后3月病人至我院復(fù)查。行全腹CT檢查示，膀胱前壁軟組織陰影，右側(cè)輸尿管第二狹窄水平見一軟組織腫物影，范圍約3.8 cm×2.6 cm，CT值約為27 Hu，周圍呈現(xiàn)高密度影改變，考慮轉(zhuǎn)移瘤可能性大(圖 6)。術(shù)后1年病人死于腫瘤多處轉(zhuǎn)移。

2 討論

肉瘤樣癌是一種同時(shí)具有上皮及間質(zhì)分化特征的高度惡性腫瘤[1-2]。據(jù)最新組織病理學(xué)指南，肉瘤樣癌包含了所有具有上皮及間質(zhì)雙向分化特征的惡性腫瘤，如癌肉瘤、梭形細(xì)胞瘤、巨細(xì)胞瘤等[3]。該腫瘤主要發(fā)生于人體呼吸道、消化道及乳腺[2]。累及泌尿系統(tǒng)的肉瘤樣癌病例極為罕見。據(jù)悉，發(fā)生于輸尿管及腎上腺的肉瘤樣癌病例均不足50例[2,4]。膀胱肉瘤樣癌病發(fā)病率略高，但亦僅占膀胱癌病例總數(shù)的0.1%至0.3%[1]。國(guó)內(nèi)目前約有87例病例報(bào)道[5]。在膀胱肉瘤樣癌病人中，男性明顯多于女性，男女性別比達(dá)3∶1[6]。年齡是膀胱肉瘤樣癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多數(shù)病例發(fā)生于老年病人，平均發(fā)病年齡約為66歲[6]。極少數(shù)病例可發(fā)生于年輕病人，目前已知最年輕病人發(fā)病年齡僅2歲[6]。而國(guó)內(nèi)最年輕病人年齡為10歲[7]。如對(duì)年齡因素校正后，膀胱肉瘤樣癌在全人群中發(fā)病率更進(jìn)一步低至0.02%[6]。吸煙、反復(fù)發(fā)生的膀胱炎、膀胱病變，如糖尿病、神經(jīng)源性膀胱、膀胱憩室等外界因素可顯著提高肉瘤樣癌在膀胱的發(fā)生率[1,8]。

肉瘤樣癌的發(fā)生同多種基因缺陷存在相關(guān)聯(lián)系。TP53基因突變?cè)谌饬鰳影┎±凶顬槌Ｒ?，可占病例總?shù)的72%[9]。此外，22%肉瘤樣癌病例病人存在MET基因改變[10]。同時(shí)部分研究指出MET與ALK之間通過協(xié)同作用而促進(jìn)肉瘤樣癌發(fā)生[11]。據(jù)悉，MET基因突變可能通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)換而與肉瘤樣癌有關(guān)。而KRAS、AKT、JAK、BRAF、NRAS、PIK3CA基因突變亦被證實(shí)參與該腫瘤發(fā)生過程[9]。

對(duì)于肉瘤樣癌的組織來源，目前存在多種觀點(diǎn)。部分學(xué)者認(rèn)為肉瘤樣癌屬多克隆起源腫瘤，即肉瘤樣癌是由兩種相鄰的不同來源腫瘤生長(zhǎng)并發(fā)生碰撞形成[6]。該學(xué)說基于該腫瘤肉瘤與癌成分間存在明顯界限的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)[6]。但是現(xiàn)有基因研究認(rèn)為此類腫瘤為單克隆來源。據(jù)悉肉瘤樣癌上皮及肉瘤成分均有相同的TP53及ERG基因改變[4,12]。顯示腫瘤應(yīng)為單克隆來源。

膀胱肉瘤樣癌好發(fā)于膀胱側(cè)壁，其次為膀胱三角及頂壁[5]。極少數(shù)病例發(fā)生于膀胱前后壁[5]。腫瘤的惡性程度明顯高于尿路上皮癌，多數(shù)膀胱肉瘤樣癌于確診時(shí)即處于腫瘤進(jìn)展期[15]。超過75%膀胱肉瘤樣癌于確診時(shí)已累及膀胱肌層[15]。絕大多數(shù)(75%)病例術(shù)后組織病理分級(jí)處于G3期[15]。組織學(xué)方面，肉瘤樣是一種兼具上皮與間質(zhì)形態(tài)特征的腫瘤[6]。腫瘤各成分存在明顯異質(zhì)性。據(jù)相關(guān)研究顯示，膀胱肉瘤樣癌的上皮成分以移行細(xì)胞癌最為常見(占87.4%)，其次為鱗癌(8.0%)與腺癌(4.6%)[5]。但腫瘤間質(zhì)成分構(gòu)成更為復(fù)雜。其可包括組織細(xì)胞瘤、平滑肌肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤等[6,17]。同時(shí)由于大多數(shù)肉瘤樣癌以肉瘤樣成分為主(超過50%)。且部分約20%的病例僅表現(xiàn)出間質(zhì)腫瘤的形態(tài)學(xué)特征[6]。因此難以通過傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)方法確診肉瘤樣癌。肉瘤樣癌免疫組化檢查呈現(xiàn)上皮及間質(zhì)標(biāo)志物均呈陽性改變[6]。一項(xiàng)針對(duì)膀胱肉瘤樣癌研究顯示腫瘤肉瘤成分多數(shù)表達(dá)vimentin(陽性率達(dá)89%)，少量病例MyoD1(1.3%)及actin(5.3%)呈陽性改變[5]。而腫瘤上皮成分則主要表達(dá)細(xì)胞角蛋白(Cytokeratin，CK)[5]。其陽性率約為96%[5]。另有少數(shù)病例可陽性表達(dá)上皮細(xì)胞膜抗原(Epithelial membrane antigen，EMA)(1.3%)[5]。

本案例腫瘤組織學(xué)檢查顯示腫瘤組織上皮成分EMA呈陽性表達(dá)，間質(zhì)成分vimentin陽性改變。同時(shí)病理檢查中采用GATA3抗體進(jìn)行檢測(cè)，但僅呈弱陽性改變。GATA3轉(zhuǎn)錄因子屬于鋅指結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子，參與乳腺、淋巴組織及尿路上皮等組織的分化過程[18-19]。由于GATA3免疫組化檢查對(duì)診斷困難的膀胱小細(xì)胞腫瘤的診斷敏感度及特異度分別高達(dá)32%及100%[19]。因此應(yīng)將GATA3抗體應(yīng)用于此類疾病的診斷過程，以提高診斷的陽性率。

肉瘤樣癌是一種高度惡性腫瘤，病人預(yù)后多數(shù)不佳。據(jù)悉，膀胱肉瘤樣癌病人的中位生存時(shí)間僅為14個(gè)月[6]。其中，局限性膀胱肉瘤樣癌病人中位生存期可稍長(zhǎng)，達(dá)21個(gè)月[6]。而轉(zhuǎn)移性肉瘤樣癌病人的生存期僅有10月[6]。國(guó)外一項(xiàng)針對(duì)221例膀胱肉瘤樣癌病例的研究發(fā)現(xiàn)病人1年、5年和10年的生存率分布僅為53.9%、28.4%和 25.8%[16]。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究顯示此類病人的1年和5年生存率分別僅有42.7%和28.0%[5]。單純采用手術(shù)治療效果不佳。Wang 等[16]發(fā)現(xiàn)僅有20.3%的病人于膀胱癌根治手術(shù)后5年存活。Farooq等[20]的研究則顯示，接受膀胱根治手術(shù)治療的肉瘤樣癌半數(shù)病人于術(shù)后第9個(gè)月死于腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。Barbaro等的研究則發(fā)現(xiàn)早期診斷并吉西他濱與順鉑聯(lián)合化療方案可顯著改善此類病人的預(yù)后。Black等[22]則發(fā)現(xiàn)約半數(shù)處于進(jìn)展期的膀胱肉瘤樣癌病人在接受化療治療后可達(dá)到無瘤狀態(tài)。由此可見，化療可改善此類病人預(yù)后。對(duì)于膀胱肉瘤樣的預(yù)后影響因素，目前存在諸多爭(zhēng)議。國(guó)外Wang 等[16]對(duì)膀胱肉瘤樣癌病例進(jìn)行多因素生存分析后指出，腫瘤組織分期與病人的預(yù)后密切相關(guān)。而Guo等的生存分析研究結(jié)果則與Wang 不同，即腫瘤的組織學(xué)分期與此類病人預(yù)后無明顯關(guān)聯(lián)[5]。但是Guo則指出由于病例樣本量小、腫瘤病理資料殘缺及臨床治療方式的差異，可導(dǎo)致生存分析結(jié)果的差異[5]。需加強(qiáng)對(duì)于此類疾病的臨床及隨訪資料收集工作，以明確此類疾病的預(yù)后。部分文獻(xiàn)指出腫瘤間變程度在一定程度上可影響病人的預(yù)后[23]。據(jù)悉腫瘤組織間變程度與預(yù)后呈負(fù)性相關(guān)[6]。

由于膀胱肉瘤樣癌病例稀少，目前缺乏疾病多中心、大樣本研究。并導(dǎo)致對(duì)于此類疾病認(rèn)識(shí)不足。需加強(qiáng)相關(guān)病例收集及報(bào)道工作。

(本文圖1～6見插圖7-3)