趙揚(yáng)，郭源，關(guān)鴿，王新，孫延?xùn)|，辛洋，王建紅，陳德喜，臧運(yùn)金

（1. 青島大學(xué)附屬醫(yī)院器官移植中心，器官移植研究所，山東 青島 266003；2. 首都醫(yī)科大學(xué)佑安醫(yī)院，北京肝病研究所，北京 100069）

肝癌是我國發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤之一，其主要的根治性治療手段是肝癌切除術(shù)和肝移植術(shù)。多數(shù)肝癌發(fā)現(xiàn)時(shí)合并肝硬化，因而肝移植是肝細(xì)胞癌最有效的治療方式之一［1］。然而，由于可用器官的數(shù)量缺乏，部分肝癌患者在等待過程中出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移，退出等待名單［2］。

肝移植等待期間行射頻消融術(shù)、介入栓塞術(shù)等局部治療可以顯著降低退出率，目前已成為常用的肝移植術(shù)前橋接治療手段［3-4］。除此之外，部分超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝移植患者在接受局部治療后，原發(fā)灶縮小，符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)，移植術(shù)后復(fù)發(fā)率顯著降低［5］。目前移植術(shù)前局部治療已在國內(nèi)外廣泛應(yīng)用，本研究通過分析總結(jié)中國肝移植注冊中心（China Liver Transplant Registry，CLTR）肝癌肝移植的資料和結(jié)果，探討術(shù)前局部治療在肝癌肝移植治療中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對象：納入標(biāo)準(zhǔn)，① 自中CLTR成立至2016年10月31日，在注冊系統(tǒng)中登記的肝癌肝移植受者；② 病理證實(shí)為肝細(xì)胞癌；③ 移植術(shù)后病理提示腫瘤符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)，或腫瘤超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)，但術(shù)前接受過局部治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 兩個(gè)或兩個(gè)以上器官的聯(lián)合移植受者；② 兒童肝移植；③ 膽管癌、轉(zhuǎn)移癌等其他來源的肝惡性腫瘤；④ 輔助肝移植及自體肝移植；⑤ 腫瘤分期、分級、是否符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)等臨床信息缺失者；⑥ 無隨訪資料者。

1.2 倫理學(xué)：本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，得到醫(yī)院倫理委員會審批（審批號：20180612）。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法：采用Kaplan-Meier法計(jì)算移植術(shù)后累積生存率，Log Rank檢驗(yàn)比較組間生存差異。采用SASS 9.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。統(tǒng)計(jì)分析由CLTR統(tǒng)計(jì)人員完成。

2 結(jié) 果

根據(jù)手術(shù)病理結(jié)果，符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)者（米蘭標(biāo)準(zhǔn)組）563例，超米蘭標(biāo)準(zhǔn)者834例，米蘭標(biāo)準(zhǔn)無法判斷或相關(guān)信息缺失者246例。超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者中，既往接受過局部治療者（局部治療組）234例。患者基本資料見表1。

表1 患者基本信息

米蘭標(biāo)準(zhǔn)組患者1、3、5年整體生存率分別為88.66%、76.29%和67.02 %，局部治療組患者1、3、5年整體生存率分別為78.33%、40.77%和29.12%（P＜0.001，圖1）。兩組間性別組成、供體年齡、受體年齡、移植物類型、肝炎史均無明顯差異。米蘭標(biāo)準(zhǔn)組患者的AJCCⅠ-Ⅱ期腫瘤占84.24%，而局部治療組患者AJCCⅠ-Ⅱ期腫瘤占39.83%（P＜0.001），米蘭標(biāo)準(zhǔn)組的患者腫瘤的分化程度也顯著高于局部治療組（P＝0.031），米蘭標(biāo)準(zhǔn)組中多發(fā)腫瘤占23.27%，而局部治療組中，多發(fā)腫瘤占68.81%（P＜0.001，表2）。局部治療組中，術(shù)后病理AJCCⅠ-Ⅱ期腫瘤患者1年和3年生存率分別為85.14%和60.95%，與符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者整體生存差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.12， 圖2），但AJCC Ⅲ期以上的患者整體生存期低于符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者（P＜0.001， 圖3）。

圖1 米蘭標(biāo)準(zhǔn)組與局部治療組術(shù)后生存期的比較

表2 米蘭標(biāo)準(zhǔn)組與局部治療組臨床特征的比較

超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者中，局部治療史者234例，其中肝腫瘤射頻消融術(shù)（radio frequency ablation， RFA）86例，經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）110例，多種局部療法聯(lián)合37例，其他療法1例。接受移植術(shù)前RFA的患者的1年和3年生存率為83.77%和65.59%，接受TACE治療的患者的1年、3年生存率分別為77.71%和28.02%，接受多種局部治療的1年和3年生存率為72.08%和57.67%。 3種治療方案的整體生存無顯著差異（P＝0.352，圖4）。

圖2 米蘭標(biāo)準(zhǔn)組與局部治療組中AJCC Ⅰ-Ⅱ期術(shù)后生存期的比較

圖3 米蘭標(biāo)準(zhǔn)組與局部治療組中AJCC Ⅲ期以上術(shù)后生存期比較

圖4 移植前接受RFA、TACE和聯(lián)合療法患者整體生存期比較

3 討 論

肝移植是肝細(xì)胞癌的重要治療方式，然而由于可用器官缺乏，許多符合移植條件的患者在術(shù)前等待期間出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移，最終喪失手術(shù)機(jī)會［4］。術(shù)前等待時(shí)間過長還可影響患者移植術(shù)后生存期，Xing等［6］通過分析美國器官資源共享網(wǎng)絡(luò)肝移植數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，對于術(shù)前等待超過6個(gè)月的肝癌患者，其術(shù)后整體生存期顯著低于等待時(shí)間低于6個(gè)月的患者，而術(shù)前接受局部治療的患者生存期顯著高于未接受局部治療的患者。截至2014年，美國肝癌肝移植患者中約有58.54%的患者術(shù)前接受過局部治療，且該比例仍有上升趨勢。

除了作為移植術(shù)前橋接治療方案之外，局部治療還可用于肝癌的降級治療。米蘭標(biāo)準(zhǔn)是指單個(gè)腫瘤直徑不超過5 cm或較多發(fā)的腫瘤少于3個(gè)并且最大直徑不超過3 cm，沒有大血管侵犯現(xiàn)象，也沒有淋巴結(jié)或肝外轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，既往研究發(fā)現(xiàn)符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者移植術(shù)后4年生存率可達(dá)75%，顯著高于超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者［7］。米蘭標(biāo)準(zhǔn)已常規(guī)被用于肝移植受者的篩選，然而部分超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者在接受局部治療后，原發(fā)腫瘤縮小，降級至米蘭標(biāo)準(zhǔn)以內(nèi)，Yao等［5］發(fā)現(xiàn)，局部治療后腫瘤降級的患者，其5年整體生存率可達(dá)77.8%。然而，對于局部治療后仍超過米蘭標(biāo)準(zhǔn)且接受肝移植的患者，目前罕有報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)，雖然局部治療后超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者整體移植后生存低于符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者，但對于局部治療后腫瘤分期超米蘭標(biāo)準(zhǔn)，低于AJCC 分期Ⅱ級的肝癌患者（孤立腫瘤伴血管轉(zhuǎn)移或多發(fā)結(jié)節(jié)且直徑不大于5 cm，無淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移），移植術(shù)后的整體生存與米蘭標(biāo)準(zhǔn)組無顯著差異。因而該部分患者仍可作為肝移植術(shù)的良好受者。

肝細(xì)胞癌局部治療包括RFA、介入栓塞術(shù)、放射性粒子植入術(shù)和立體定向放射治療等，目前肝腫瘤RFA和TACE是最常用的移植術(shù)前局部治療方式，本研究中，CLTR數(shù)據(jù)提示我國移植術(shù)前局部治療中肝腫瘤RFA及TACE分別占36.5%和47.0%， 混合療法占15.82%，3種常用方案之間患者移植術(shù)后生存無顯著差異。國外多項(xiàng)臨床研究已報(bào)道了立體定向放射治療、微波消融等局部治療方案用于移植前橋接治療和降級治療，取得了良好的療效［8］，而國內(nèi)尚無其他局部治療方案的報(bào)道。

我們的研究也存在一定的不足，由于部分接受局部治療的患者無法查詢到具體的腫瘤診斷時(shí)的腫瘤分期分級，因而未能評價(jià)局部治療對超米蘭標(biāo)準(zhǔn)腫瘤的降級效果，也無法評價(jià)局部治療在避免移植前患者因腫瘤進(jìn)展而退出移植等待隊(duì)列的作用。

綜上所述，局部治療已廣泛應(yīng)用于肝癌肝移植術(shù)前橋接及降級治療。局部治療后超米蘭標(biāo)準(zhǔn)但小于AJCCⅡ期的患者，其移植術(shù)后生存期與符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者無明顯差異，局部治療后仍超過Ⅲ期的患者，其術(shù)后生存期顯著降低，我國最常用的局部治療為肝腫瘤RFA、TACE以及聯(lián)合療法，3種治療方案在患者預(yù)后方面無顯著差異。

志謝：感謝中國肝移植注冊中心董思依、陳俊麗女士在本研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析中的幫助。