趙揚(yáng)，郭源，關(guān)鴿，王新，孫延?xùn)|，辛洋，王建紅，陳德喜，臧運(yùn)金

（1. 青島大學(xué)附屬醫(yī)院器官移植中心，器官移植研究所，山東 青島 266003；2. 首都醫(yī)科大學(xué)佑安醫(yī)院，北京肝病研究所，北京 100069）

肝癌是我國發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤之一，其主要的根治性治療手段是肝癌切除術(shù)和肝移植術(shù)。多數(shù)肝癌發(fā)現(xiàn)時合并肝硬化，因而肝移植是肝細(xì)胞癌最有效的治療方式之一［1］。然而，由于可用器官的數(shù)量缺乏，部分肝癌患者在等待過程中出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移，退出等待名單［2］。

肝移植等待期間行射頻消融術(shù)、介入栓塞術(shù)等局部治療可以顯著降低退出率，目前已成為常用的肝移植術(shù)前橋接治療手段［3-4］。除此之外，部分超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝移植患者在接受局部治療后，原發(fā)灶縮小，符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)，移植術(shù)后復(fù)發(fā)率顯著降低［5］。目前移植術(shù)前局部治療已在國內(nèi)外廣泛應(yīng)用，本研究通過分析總結(jié)中國肝移植注冊中心（China Liver Transplant Registry，CLTR）肝癌肝移植的資料和結(jié)果，探討術(shù)前局部治療在肝癌肝移植治療中的臨床應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象：納入標(biāo)準(zhǔn)，① 自中CLTR成立至2016年10月31日，在注冊系統(tǒng)中登記的肝癌肝移植受者；② 病理證實(shí)為肝細(xì)胞癌；③ 移植術(shù)后病理提示腫瘤符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)，或腫瘤超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)，但術(shù)前接受過局部治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 兩個或兩個以上器官的聯(lián)合移植受者；② 兒童肝移植；③ 膽管癌、轉(zhuǎn)移癌等其他來源的肝惡性腫瘤；④ 輔助肝移植及自體肝移植；⑤ 腫瘤分期、分級、是否符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)等臨床信息缺失者；⑥ 無隨訪資料者。

1.2 倫理學(xué)：本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，得到醫(yī)院倫理委員會審批（審批號：20180612）。

1.3 統(tǒng)計方法：采用Kaplan-Meier法計算移植術(shù)后累積生存率，Log Rank檢驗(yàn)比較組間生存差異。采用SASS 9.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。統(tǒng)計分析由CLTR統(tǒng)計人員完成。

2 結(jié) 果

根據(jù)手術(shù)病理結(jié)果，符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)者（米蘭標(biāo)準(zhǔn)組）563例，超米蘭標(biāo)準(zhǔn)者834例，米蘭標(biāo)準(zhǔn)無法判斷或相關(guān)信息缺失者246例。超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者中，既往接受過局部治療者（局部治療組）234例?；颊呋举Y料見表1。

表1 患者基本信息

米蘭標(biāo)準(zhǔn)組患者1、3、5年整體生存率分別為88.66%、76.29%和67.02 %，局部治療組患者1、3、5年整體生存率分別為78.33%、40.77%和29.12%（P＜0.001，圖1）。兩組間性別組成、供體年齡、受體年齡、移植物類型、肝炎史均無明顯差異。米蘭標(biāo)準(zhǔn)組患者的AJCCⅠ-Ⅱ期腫瘤占84.24%，而局部治療組患者AJCCⅠ-Ⅱ期腫瘤占39.83%（P＜0.001），米蘭標(biāo)準(zhǔn)組的患者腫瘤的分化程度也顯著高于局部治療組（P＝0.031），米蘭標(biāo)準(zhǔn)組中多發(fā)腫瘤占23.27%，而局部治療組中，多發(fā)腫瘤占68.81%（P＜0.001，表2）。局部治療組中，術(shù)后病理AJCCⅠ-Ⅱ期腫瘤患者1年和3年生存率分別為85.14%和60.95%，與符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者整體生存差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.12， 圖2），但AJCC Ⅲ期以上的患者整體生存期低于符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者（P＜0.001， 圖3）。

圖1 米蘭標(biāo)準(zhǔn)組與局部治療組術(shù)后生存期的比較

表2 米蘭標(biāo)準(zhǔn)組與局部治療組臨床特征的比較

超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者中，局部治療史者234例，其中肝腫瘤射頻消融術(shù)（radio frequency ablation， RFA）86例，經(jīng)導(dǎo)管肝動脈栓塞化療術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）110例，多種局部療法聯(lián)合37例，其他療法1例。接受移植術(shù)前RFA的患者的1年和3年生存率為83.77%和65.59%，接受TACE治療的患者的1年、3年生存率分別為77.71%和28.02%，接受多種局部治療的1年和3年生存率為72.08%和57.67%。 3種治療方案的整體生存無顯著差異（P＝0.352，圖4）。

圖2 米蘭標(biāo)準(zhǔn)組與局部治療組中AJCC Ⅰ-Ⅱ期術(shù)后生存期的比較

圖3 米蘭標(biāo)準(zhǔn)組與局部治療組中AJCC Ⅲ期以上術(shù)后生存期比較

圖4 移植前接受RFA、TACE和聯(lián)合療法患者整體生存期比較

3 討 論

肝移植是肝細(xì)胞癌的重要治療方式，然而由于可用器官缺乏，許多符合移植條件的患者在術(shù)前等待期間出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移，最終喪失手術(shù)機(jī)會［4］。術(shù)前等待時間過長還可影響患者移植術(shù)后生存期，Xing等［6］通過分析美國器官資源共享網(wǎng)絡(luò)肝移植數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，對于術(shù)前等待超過6個月的肝癌患者，其術(shù)后整體生存期顯著低于等待時間低于6個月的患者，而術(shù)前接受局部治療的患者生存期顯著高于未接受局部治療的患者。截至2014年，美國肝癌肝移植患者中約有58.54%的患者術(shù)前接受過局部治療，且該比例仍有上升趨勢。

除了作為移植術(shù)前橋接治療方案之外，局部治療還可用于肝癌的降級治療。米蘭標(biāo)準(zhǔn)是指單個腫瘤直徑不超過5 cm或較多發(fā)的腫瘤少于3個并且最大直徑不超過3 cm，沒有大血管侵犯現(xiàn)象，也沒有淋巴結(jié)或肝外轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，既往研究發(fā)現(xiàn)符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者移植術(shù)后4年生存率可達(dá)75%，顯著高于超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者［7］。米蘭標(biāo)準(zhǔn)已常規(guī)被用于肝移植受者的篩選，然而部分超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者在接受局部治療后，原發(fā)腫瘤縮小，降級至米蘭標(biāo)準(zhǔn)以內(nèi)，Yao等［5］發(fā)現(xiàn)，局部治療后腫瘤降級的患者，其5年整體生存率可達(dá)77.8%。然而，對于局部治療后仍超過米蘭標(biāo)準(zhǔn)且接受肝移植的患者，目前罕有報道。本研究發(fā)現(xiàn)，雖然局部治療后超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者整體移植后生存低于符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者，但對于局部治療后腫瘤分期超米蘭標(biāo)準(zhǔn)，低于AJCC 分期Ⅱ級的肝癌患者（孤立腫瘤伴血管轉(zhuǎn)移或多發(fā)結(jié)節(jié)且直徑不大于5 cm，無淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移），移植術(shù)后的整體生存與米蘭標(biāo)準(zhǔn)組無顯著差異。因而該部分患者仍可作為肝移植術(shù)的良好受者。

肝細(xì)胞癌局部治療包括RFA、介入栓塞術(shù)、放射性粒子植入術(shù)和立體定向放射治療等，目前肝腫瘤RFA和TACE是最常用的移植術(shù)前局部治療方式，本研究中，CLTR數(shù)據(jù)提示我國移植術(shù)前局部治療中肝腫瘤RFA及TACE分別占36.5%和47.0%， 混合療法占15.82%，3種常用方案之間患者移植術(shù)后生存無顯著差異。國外多項(xiàng)臨床研究已報道了立體定向放射治療、微波消融等局部治療方案用于移植前橋接治療和降級治療，取得了良好的療效［8］，而國內(nèi)尚無其他局部治療方案的報道。

我們的研究也存在一定的不足，由于部分接受局部治療的患者無法查詢到具體的腫瘤診斷時的腫瘤分期分級，因而未能評價局部治療對超米蘭標(biāo)準(zhǔn)腫瘤的降級效果，也無法評價局部治療在避免移植前患者因腫瘤進(jìn)展而退出移植等待隊(duì)列的作用。

綜上所述，局部治療已廣泛應(yīng)用于肝癌肝移植術(shù)前橋接及降級治療。局部治療后超米蘭標(biāo)準(zhǔn)但小于AJCCⅡ期的患者，其移植術(shù)后生存期與符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者無明顯差異，局部治療后仍超過Ⅲ期的患者，其術(shù)后生存期顯著降低，我國最常用的局部治療為肝腫瘤RFA、TACE以及聯(lián)合療法，3種治療方案在患者預(yù)后方面無顯著差異。

志謝：感謝中國肝移植注冊中心董思依、陳俊麗女士在本研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析中的幫助。