吳鳳東，路賓，陳新國（中國人民解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心移植科，北京 100039）

肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma ，ICC）是一種少見的原發(fā)肝臟惡性腫瘤，預后差，其發(fā)病率約占原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的10% ～ 20%，占膽管癌的5%～10%。因為缺乏早期臨床表現(xiàn)和有效的診斷方法，一旦發(fā)現(xiàn)多處于進展期，且錯失手術切除機會，此類患者5年生存率為22% ～40%［1］。本文對肝移植治療肝內(nèi)膽管癌進行綜述。

1 肝內(nèi)膽管癌病理及分期

肝內(nèi)膽管癌是指起源于左右肝管（二級分支）以上的膽管上皮細胞的原發(fā)肝臟惡性腫瘤。2003年日本Yamasaki［2］總結了9家醫(yī)院173例手術切除的ICC，依據(jù)大體表現(xiàn)將腫瘤分為3型：① 腫塊型；② 管周浸潤型；③ 管內(nèi)生長型。腫塊型在肝實質(zhì)內(nèi)呈膨脹性生長，一般不侵犯大血管，此型最多見，占78.6%（136/173例）。管周浸潤型主要沿膽管的長軸生長，常導致周圍膽管的擴張，占15.6%（27/173例）。管內(nèi)型呈乳頭狀或瘤栓樣向膽管腔內(nèi)生長，占5.8%（10/173例），管內(nèi)生長型患者的預后好于腫塊型或管周浸潤型。有研究表明，管內(nèi)型和管周圍浸潤型是由較大膽管的膽管上皮細胞的惡性變而形成的，腫塊型則來源于匯管區(qū)雙潛能干細胞或相對小的膽管［3］。肝膽管結石和華支睪吸蟲感染被發(fā)現(xiàn)與管內(nèi)型有關［4-6］。大多數(shù)乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）陽性 ICC被發(fā)現(xiàn)為腫塊型［7-8］。

山崎對占絕大多數(shù)的腫塊型ICC進行TNM分期［2］。T 分為 3 項 ：① 腫瘤直徑≤ 2 cm ；② 單發(fā)腫瘤；③ 沒有血管或肝被膜侵犯。T1為符合以上全部3項標準，T2為符合2項，T3符合1項，T4為沒有一項符合。N0為無淋巴結轉(zhuǎn)移，NI為有淋巴結轉(zhuǎn)移。M0為無遠處轉(zhuǎn)移，M1為有遠處轉(zhuǎn)移。具體分期：Ⅰ期為T1N0M0，Ⅱ期為T2N0M0，Ⅲ期為T3N0M0，Ⅳa 期為任何T + N1M0，Ⅳb期為任何T +任何N + M1。

2014年美國癌癥聯(lián)合委員會/國際抗癌聯(lián)盟（American Joint Committee on Cancer / the International Union Against Cancer，AJCC/UICC）的第七版手冊對ICC進行分期［9］，認為腫瘤病灶數(shù)目、血管侵犯、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和侵犯鄰近結構，在T分期顯得尤為重要，腫瘤大小不是預后評估因素。具體如下：T1期為單發(fā)腫瘤無血管侵犯；T2期為多發(fā)腫瘤（包括多灶性、衛(wèi)星灶、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移），或任何類型的血管侵犯（包括微血管或大血管侵犯）；T3期為腫瘤直接侵犯鄰近組織；T4期為腫瘤浸潤導管周圍。肝門部、十二指腸和胰腺周圍區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移是N1期，遠處轉(zhuǎn)移是M1期。具體分期：Ⅰ期為T1N0M0，Ⅱ期為T2N0M0，Ⅲ期為T3N0M0，Ⅳa期為T4N0M0及任何T+N1M0，Ⅳb期為任何T+任何N+M1。

美國衛(wèi)理公會-安德森聯(lián)合膽管癌協(xié)作委員會（Methodist-MD Anderson Joint Cholangiocarcinoma Collaborative Committee ，MMAJCCC）對ICC進行分期，早期ICC定義為直徑小于等于2 cm的單發(fā)腫瘤，局部進展期ICC定義為單發(fā)腫瘤直徑大于2 cm或限于肝臟內(nèi)的多灶腫瘤，并且不存在肝外、血管或淋巴結受累［10］。

與肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）相比，ICC預后差，這與ICC發(fā)現(xiàn)時多處于進展期、容易淋巴結轉(zhuǎn)移有關，日本一項研究顯示HCC和ICC在手術時淋巴結轉(zhuǎn)移率分別為2.2% 和35.8%［1］。Tsuji等［11］總結了 39 例 ICC（分期 ：T2 15例，T3 10例，T4 14例）肝切除手術，24/39例發(fā)現(xiàn)有淋巴結轉(zhuǎn)移，肝十二指腸韌帶淋巴結是最常見的淋巴轉(zhuǎn)移部位（20/24例），其他部位包括肝總動脈淋巴結（12/24例）、腹主動脈淋巴節(jié)（11/24例）、胰頭后淋巴結（7/24例）、胃左動脈淋巴結（6/24例）、腸系膜上動脈淋巴結（5/24例）、腹腔干動脈淋巴結（5/24例）、胃小彎淋巴結（3/24例）、心臟旁淋巴結（1/24例）［11］。臨床和病理資料表明［2，9，11］，肝十二指腸韌帶和肝動脈淋巴結是第一個參與轉(zhuǎn)移的區(qū)域淋巴結，對于來自右半肝的ICC，胰腺后淋巴結也被考慮作為第一級轉(zhuǎn)移淋巴結，來自左半肝的 ICC可能通過胃左淋巴結、胃小彎胃周圍淋巴結、心臟部分周圍的淋巴結轉(zhuǎn)移。因此可在手術時對不同部位的ICC進行相應范圍的淋巴結清掃。

ICC一旦出現(xiàn)轉(zhuǎn)移就很少局限在第1站的淋巴結，可出現(xiàn)跳躍式轉(zhuǎn)移。Murakami等［12］報告了1例膽管周圍浸潤的 ICC 患者在半肝切除+廣泛的淋巴結清掃（包括區(qū)域淋巴結和主動脈周圍淋巴結），術后生存超過5年。Gu等［13］發(fā)現(xiàn)并有主動脈淋巴結轉(zhuǎn)移患者和僅有局部淋巴結轉(zhuǎn)移患者的生存結局沒有差異，提示主動脈周圍淋巴結微轉(zhuǎn)移可能與ICC 患者的預后相關。

2 影響肝內(nèi)膽管癌預后的因素

2.1 病毒感染：過去認為病毒性肝炎與HCC關系密切而與ICC無關，但近年的研究顯示HBV和丙肝病毒（hepatitis C virus，HCV）同樣可以感染膽管上皮細胞而引起細胞損傷。Zhou等［14］的研究發(fā)現(xiàn)在HBV 陽性的ICC的石蠟包埋標本中70.4%（38/54例）發(fā)現(xiàn)了HBV HBx 蛋白表達，表明 HBx在ICC的發(fā)展中可能起到重要作用。Li等［15］在104/183 例（56.83%）散發(fā)ICC患者血清中檢測到HBV DNA陽性，進一步確認HBV血清陽性確實是ICC的一個危險因素。日本學者發(fā)現(xiàn)，丙肝后肝硬化患者發(fā)生膽管癌的發(fā)生率是普通人群的1 000倍［16］，Vilchez等［17］總結了美國器官資源共享網(wǎng)絡在1994—2013年4 049例原發(fā)肝臟惡性腫瘤肝移植患者（肝癌3 515例，膽管癌440例，肝細胞膽細胞混合管癌94例)，發(fā)現(xiàn)HCV在肝細胞膽細胞混合管癌中44%陽性，肝癌中36%陽性，肝內(nèi)膽管癌中2%陽性。

HBV感染可能是ICC患者的一個有利預后因素。HBV陽性ICC是介于肝細胞癌和膽管細胞癌之間的一個特殊惡性腫瘤，其特點是：發(fā)病年齡更小、以男性為主、肝硬化發(fā)病率較高、腫瘤多有包膜、通常甲胎蛋白升高、少見淋巴結轉(zhuǎn)移［18］。HBV陽性ICC手術預后顯著優(yōu)于HBV陰性病例［19］。Sapisochin等［20］的研究也顯示有肝硬化背景的ICC肝移植有相對長的遠期存活率。Gupta等［21］建議，HBV陽性ICC肝移植入選標準應較陰性患者放寬。

Zhang等［22］認為ICC患者無論是當前還是過去感染 HBV（血清HBV陽性和乙型肝炎核心抗體陽性）都比沒有HBV感染歷史的患者有更好的預后，當前或過去的HBV感染可激活免疫反應，增強對ICC的抗腫瘤活性。Wu等［23］研究結果顯示只有少于1/3的HBV陽性的ICC患者診斷時被發(fā)現(xiàn)是在Ⅲ期和Ⅳ期，而大多數(shù)沒有HBV感染的ICC患者診斷時被發(fā)現(xiàn)是在Ⅲ期和Ⅳ期，認為這是由于慢性HBV感染性肝病的規(guī)律隨訪導致早期ICC的意外被檢測到，這可能是HBV感染是ICC有利預后因素的另一個原因。

2.2 肝細胞膽管細胞混合癌 肝細胞膽管細胞混合癌(combined hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma， HCC-CC)是一種少見的原發(fā)癌，肝細胞癌和膽管細胞癌存在于同一腫瘤或肝臟中。HCCCC占所有肝惡性腫瘤的0.87%，約60%～70%的HCC-CC患者合并HCV或HBV感染，54%～73%有肝硬化［9］。

Allen和Lisa根據(jù)其組織學特征將HCC-CC分為3型：A型為HCC和CC發(fā)生在肝臟不同位置；B型為HCC和CC發(fā)生在鄰近位置且繼續(xù)增長可混合；C型為HCC與CC混合在同一腫瘤內(nèi)。Goodman將HCC-CC也分為3型：Ⅰ型為兩個具有獨立組織學特征的HCC和CC腫瘤結節(jié)融合或碰撞接觸；Ⅱ型為HCC和ICC區(qū)域表現(xiàn)明顯，兩區(qū)域間包含中間特征，即從一個形態(tài)表型轉(zhuǎn)換到另一個過渡期的“過渡腫瘤”；Ⅲ型為腫瘤在“纖維板層樣型癌”的基礎上，表現(xiàn)出HCC和CC分化的結合，伴分泌黏液的腺管和腺管，沒有獨立區(qū)域［9］。

Sapisochin等［24］收集了2000年1月—2010年12月西班牙16個移植中心7 876例肝移植進行配對隊列研究，研究組共42例（包括ICC亞組27例，HCC-CC亞組15例），對照組為84例肝細胞肝癌，所有患者都符合美國加州大學舊金山分校標準，其中研究組100%、對照組97.6%符合米蘭標準。研究組和對照組1、3、5年存活率分別為83%、70%、60% 和99%、94%、89%，差別有顯著意義（P＜0.001）。ICC亞組和對照組 1、 3、5年存活率分別為78%、66%、51% 和 100%、98%、 93%，差別有顯著意義（P＜0.001），HCC-CC亞組和對照組1、3、5年存活率分別為 93%、78%、78% 和97%、86%、 86%，差別無顯著意義P＝0.9。腫瘤復發(fā)率研究組明顯高于對照組（21.4%和 3.6%），然而HCC-CC亞組和對照組腫瘤復發(fā)率比較無顯著性差異（7%、7%、7%和 0%、4%、4%；P＝0.6）。HCC-CC患者的預后主要決定于膽管細胞癌部分。Sapisochin等［25］研究顯示，腫瘤復發(fā)60%是由所包含的膽管細胞癌部分，只有16.7%的患者復發(fā)是因為其中包含的肝癌部分。Tsuji等［11］對HCC-CC分析也顯示，膽管細胞癌成分比肝細胞癌成分更傾向于淋巴轉(zhuǎn)移。

2.3 ICC肝臟移植術后風險因素：2000年Weimann等［26］報道了162例ICC，其中95例行外科切除，24例行肝臟移植，43例進行腹腔探查術，其1年生存率分別為64%、21%、23%。2001年Shimoda等［27］報告13 例ICC肝移植3 年無復發(fā)存活率僅為 35%，復發(fā)時間中位數(shù)為11個月。2004年Robles等［28］報告23 例 ICC 肝移植5年無復發(fā)生存率僅27% 。2011年Fu等［29］報告11例ICC肝移植顯示1年無復發(fā)存活率為52%，復發(fā)時間均在肝移植后10個月以內(nèi)。術后高復發(fā)率、低生存率導致許多移植中心放棄肝移植作為ICC的治療方法。

Sapisochin等［30］收集了2000年1月—2010年12月16個移植中心的7 876例肝移植，其中29例病理證實為肝硬化并ICC，其中單發(fā)腫瘤25/29，多發(fā)腫瘤4/29。24/29例符合米蘭標準，25/29例符合美國加州大學舊金山分校標準。有8例直徑小于2 cm的單發(fā)腫瘤患者無復發(fā)，直徑大于2 cm的單發(fā)腫瘤或多發(fā)腫瘤的患者復發(fā)率36.4%。腫瘤直徑小于2 cm的8例患者1、3、5年生存率為100%、73%、73%，而不滿足此標準的其他患者1、3、5年生存率為71%、43%、34%。分析顯示復發(fā)風險因素包括腫瘤最大直徑、腫瘤體積、微血管浸潤、腫瘤分化程度，而有肝硬化背景的直徑小于2 cm的單發(fā)腫瘤肝移植預后好。

中國香港大學將9例ICC肝移植和同時期符合傾向評分匹配分析的45例ICC肝切除納入研究［31］，發(fā)現(xiàn)肝移植5年無瘤生存率為77.8%，肝切除為24.9%（P＝0.003）。5年生存率肝移植為77.8%，肝切除為36.6%。單因素分析顯示腫瘤數(shù)量、腫瘤直徑、較早的AJCC（7th）分期、切緣浸潤情況、移植與否，與總體生存率相關，多因素分析顯示肝移植和較早的AJCC（7th）分期是總體生存率高的獨立性風險因素。

Fu等［29］研究顯示，沒有復發(fā)的ICC患者腫瘤體積較小，無淋巴結轉(zhuǎn)移或血管侵犯， TNM 分期處于Ⅰ期和Ⅱ期。匹茲堡研究組［32］在對包括34例外科切除和20例肝移植術在內(nèi)的54例患者的回顧中確定了3個不利的預后因素，包括手術邊緣陽性、多灶腫瘤和淋巴結轉(zhuǎn)移。當患者沒有這3個因素時，5年生存率是64%。當這些危險因素中至少有一個出現(xiàn)時，5 年的生存率明顯下降到9%。Hong等［33］提出多灶腫瘤、神經(jīng)侵襲、浸潤性腫瘤生長、淋巴血管浸潤四項為預后不良的腫瘤組織學特征，這些預測因子可被用于風險分層，并幫助估計腫瘤復發(fā)的可能性。這項研究還發(fā)現(xiàn)，在肝移植前未進行新輔助化療與腫瘤復發(fā)有密切關系。新輔助療法和輔助治療的患者與僅接受輔療或無輔助治療的患者相比有更好的無復發(fā)存活率。

3 局部進展期ICC肝移植

由于ICC移植術后復發(fā)率高，所以許多移植中心都不將ICC列為移植候選對象，早期關于ICC的研究大多是術前誤診為肝硬化或肝癌患者。Maganty等［34］報告3例ICC患者（術前1例診斷為肝硬化，另2例診斷為肝癌），第1例單發(fā)腫瘤，直徑1.2 cm，移植術后已經(jīng)隨訪8年仍然無瘤存活；第2例肝臟3個腫瘤，腫瘤最大直徑2.8 cm，術后144 d死于多發(fā)轉(zhuǎn)移；第3例單發(fā)腫瘤，直徑5 cm，術后155 d死于多發(fā)轉(zhuǎn)移。Sapisochin等［20］在2016年一個多中心回顧性研究中，報告48例術前未接受新輔助化療或局部治療的ICC肝移植，單發(fā)且直徑≤2 cm的腫瘤5年生存率為65%，直徑大于2 cm 的腫瘤為45%。這項發(fā)現(xiàn)表明對于直徑≤2 cm的孤立ICC，肝臟移植就可以獲得滿意效果，而局部進展期ICC肝臟移植治療仍需進一步探索研究。

盡管以前的研究結果令人失望，但一些移植中心對局部進展期ICC采用肝移植結合輔助治療，結果令人鼓舞。Hong等［35］對加州大學洛杉磯分校24 例局部進展期ICC（16/24例腫瘤直徑≥5 cm，16/24例多灶腫瘤，7/24例病理分化差，其余包括淋巴血管侵襲、神經(jīng)侵襲、實質(zhì)侵襲、切緣腫瘤陽性、局部淋巴結陽性）進行回顧性分析，其中9例行移植前新輔助治療和移植后輔助治療，7例行移植后輔助治療，8例未采用新輔助治療和輔助治療，結果顯示新輔助治療和術后輔助療法比僅有術后輔助治療和沒有治療更能改善移植患者存活率（分別為47%、33%、20%，P＝0.03），接受新輔助療法和輔助治療的患者復發(fā)率為 28%，明顯低于僅接受輔助治療（40%）或沒有新輔助療法和輔助治療的患者（50%）。

2018年Lunsford等［10］報道了MMAJCCC關于局部進展期、不能切除的ICC患者肝臟移植的治療方案。局部進展期ICC定義為單發(fā)腫瘤直徑大于2 cm或限于肝臟內(nèi)的多灶腫瘤，并且不存在肝外、血管或淋巴結受累的放射學證據(jù)。納入移植標準包括：患者必須通過活檢或細胞學檢查證實為ICC、因為腫瘤解剖位置原因無法切除或在6個月的新輔助治療后因為潛在的肝臟疾病不能耐受切除、經(jīng)過至少6個月的新輔助治療并具有持續(xù)應答（評估以CT或核磁共振掃描為準，圖1）。

圖1 肝內(nèi)膽管癌患者肝移植MMAJCCC方案

由于供體肝臟獲取的時間是不可預知的，所有患者直到肝移植前均接受新輔助化療（有或沒有放療）。新輔助化療包括初始吉西他濱為基礎的化療方案，如吉西他濱+順鉑或吉西他濱+卡培他濱，前者是優(yōu)先方案。此方案若能夠控制疾病進展，則一直持續(xù)到移植。如果不能耐受這種方案時可采用二線方案，具體治療方法是按每個機構自己的標準采用，一般包括氟尿嘧啶和靶向藥物。

在移植手術開始時，進行探查和肝周淋巴結取樣活檢。如果冰凍切片膽管外或肝外癌擴散，移植手術終止，器官分配給其他人。為縮短供肝冷缺血時間，應該在捐獻者肝臟可視時，受者就開始接受探查手術。根據(jù)病肝病理決定肝移植術后輔助化療。假設患者在移植前接受了4～6個月的化療，并表現(xiàn)出完全的病理反應, 則不需要移植術后額外的治療。如果病理檢測提示腫瘤具有顯著活力，則接受卡培他或吉西他濱輔助化療，或者兩種藥都包括，于移植后第4～6 周啟動化療，持續(xù)至少4～6個月。如果腫瘤復發(fā)，則采用外科手術、放療或附加化療的積極治療［10］。

腫瘤局部治療可作為ICC肝移植前的一個過渡性治療，肝動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）和立體定向體放射治療（stereotactic body radio therapy，SBRT）均可以達到局部控制并有效地減少腫瘤負擔，Hong等［33，35］提出了一種治療方案：先采用局部治療，然后行全身化療。腫瘤≤6 cm時采用總劑量為40 Gy的 SBRT治療，腫瘤大于 6 cm 時采用 TACE［33，36］。新輔助化療采用以5-氟尿嘧啶或以卡培基為基礎的方案，一直用到移植的時間。其他使用的制劑包括奧沙利鉑、亞葉酸鈣和吉西他濱［37-38］。肝動脈放射性栓塞指經(jīng)由肝動脈注射放射性物質(zhì)（如釔-90），通過其發(fā)射出高能低穿透的射線作用于腫瘤病灶。Rayar等［39］報道1例局部進展期ICC，有肝內(nèi)多個腫瘤灶和血管浸潤，通過包括經(jīng)肝動脈釔-90放射栓塞治療、全身化療和外放療多種治療降級后進行肝移植，現(xiàn)已術后3年，無腫瘤復發(fā)。

Lunsford等［10］報道了采用MMAJCCC方案的6例局部進展期ICC，最大腫瘤直徑5.9 cm（3.5 ～10.5 cm），AJCC分期Ⅰ期1例（腫瘤直徑6.5 cm），Ⅱ期4例，Ⅲ期1例，所有患者在等待肝移植的同時接受新輔助化療，移植術后進行輔助化療，移植后隨訪29 ～ 51個月，術后1、3、5年存活率為100% 、83.3% 、83.3%。術后 1、 3、5 年無復發(fā)生存率為 50%。3/6例復發(fā)，復發(fā)中位時間為移植后7.6個月（5.8 ～ 8.6個月），其中2例復發(fā)患者采用全身治療控制腫瘤，至今仍存活，移植術后復發(fā)至今已經(jīng)32個月和54個月，另1例復發(fā)患者在肝移植后14.5個月死亡。

Lunsford等［10，40］認為目前雖然有諸如生物技術等多種手段，幫助預測預后選擇進行移植患者，但沒有一個是足夠敏感或特異的。而腫瘤對治療的有效反應和較長時間處于穩(wěn)定狀態(tài)可以作為肝臟移植療效的預判指標，認為MMAJCCC方案可以幫助識別ICC患者群中最能從肝移植中獲益者。

4 小 結

目前關于ICC患者肝移植仍然存有爭議，最近的研究表明直徑小于2 cm的單發(fā)ICC肝移植可以取得良好的效果，使用新輔助治療和輔助治療結合肝移植可能是局部進展期ICC一個有希望的治療方式，為了進一步探索肝移植在 ICC 中的作用，需要制定規(guī)范化的患者選擇標準和更加深入的臨床研究。