陳凌，張恒，趙禮金

（遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 肝膽外科，貴州 遵義 563000）

患者女，34 歲。因腹痛、腹脹3 d 于2018年5月30日入院。3 d 前患者無明顯誘因出現(xiàn)上腹部脹痛，呈持續(xù)性疼痛，無放射痛，伴有鼻腔出血，全身皮膚、鞏膜輕度黃染。既往史：患者患有“癲癇病”5年，長(zhǎng)期口服“丙戊酸鈉、卡馬西平”治療，癥狀可控制。患者于2005年產(chǎn)檢時(shí)發(fā)現(xiàn)“脾大”，未做正規(guī)治療；2006年產(chǎn)女至今就診于國內(nèi)多家醫(yī)院，5年前在北京一家醫(yī)院曾行骨髓穿刺，并找到戈謝氏細(xì)胞，診斷為“戈謝氏病”；近年來腫塊逐漸增大。體檢：體溫36 ℃，心率104 次/min，呼吸22 次/min，血壓104/44 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)較差，急性痛苦面容，神志清晰，全身皮膚輕度黃染，無淤斑、淤點(diǎn)，心肺體檢未見異常。腹膨隆，無腹壁靜脈曲張，全腹壓痛，無反跳痛及肌緊張，觸及巨大脾，達(dá)中線右側(cè)4 橫指，下緣不可及肝未觸及，移動(dòng)性濁音陰性。雙下肢輕度凹陷性水腫。神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常。全腹CT 平掃＋增強(qiáng)：脾臟明顯增大并多發(fā)低密度病變及少許高密度影，門靜脈增寬，約17 mm。血常規(guī)：白細(xì)胞2.40×109/L，紅細(xì)胞2.58×1012/L，血紅蛋白59 g/L，血小板35×109/L。

入院后多次予以輸血及血液制品（紅細(xì)胞、血小板、人血白蛋白）對(duì)癥治療，并請(qǐng)血液科、營(yíng)養(yǎng)科會(huì)診，會(huì)診意見：改善患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)后行脾切除術(shù)，以糾正血細(xì)胞減少，改善巨脾引起的壓迫，預(yù)防脾破裂、脾梗塞?；颊哂?018年6年8月行開腹巨脾切除術(shù)，術(shù)中見：腹腔內(nèi)少量腹水，脾臟明顯增大，充滿腹腔，上達(dá)隔頂，下至盆腔，色澤暗紅，質(zhì)地較韌，肝左葉明顯萎縮。切除脾臟離體稱重約9 kg（圖1）。術(shù)后病理：脾臟脂質(zhì)貯積病，結(jié)合臨床病史符合戈謝氏病脾臟改變（圖2A-C）。免疫組化結(jié)果：CD68（+++）；CD20（B 淋巴細(xì)胞+）；CD3（T 淋巴細(xì)胞+）；CK（-）；Ki-67（5%+）；LCA（淋巴細(xì)胞+）。特染：脂肪染色（個(gè)別細(xì)胞+）；D-PSA（個(gè)別+）；PSA（個(gè)別+）。術(shù)后診斷：⑴ 戈謝氏?。↖ 型）； ⑵ 脾臟腫大； ⑶ 脾功能亢進(jìn)；⑷ 癲癇。

患者術(shù)后一般情況可，生命體征平穩(wěn)，白細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板均上升，特別是血小板明顯增高，術(shù)后3 d血常規(guī)：白細(xì)胞11.60×109/L，紅細(xì)胞4.32×1012/L，血紅蛋白99 g/L，血小板162×109/L；術(shù)后1 周血常規(guī)：白細(xì)胞10.56×109/L，紅細(xì)胞5.48×1012/L，血紅蛋白102 g/L，血小板：62×109/L。由于經(jīng)濟(jì)原因，患者拒絕檢測(cè)β- 葡萄糖腦苷脂酶水平、基因突變位點(diǎn)及使用酶替代療法，患者于術(shù)后第5 天出院。術(shù)后 1 個(gè)月患者返院復(fù)查：血常規(guī)：白細(xì)胞8.67×109/L，紅細(xì)胞4.67×1012/L，血紅蛋白122 g/L，血小板362×109/L。在隨后的3 個(gè)月的電話隨訪中，患者自述可以完成一些較輕的家務(wù)活，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的血常規(guī)檢查提示血小板輕度增高。

圖1 完整切除的脾臟

討論戈謝氏?。℅aucher's disease，GD）又稱葡萄糖腦苷脂沉積病，是溶酶體貯積?。╨ysosomal storage disease，LSD）中最常見的一種，為常染色體隱性遺傳病。神經(jīng)類脂是神經(jīng)鞘膜和細(xì)胞膜的重要組成部分。神經(jīng)氨基醇與脂酸結(jié)合成神經(jīng)酰胺，后者與葡萄糖分子結(jié)合成為葡萄糖腦苷脂，存在于集體的各組織中。GD 的病因主要是由于葡萄糖腦苷脂酶（GBA）編碼的結(jié)構(gòu)基因突變，導(dǎo)致編碼的β- 葡萄糖腦苷脂酶缺乏，使得葡萄糖腦苷脂在肝、脾、骨骼、骨髓、肺、腦組織、淋巴結(jié)等器官的單核- 巨噬細(xì)胞中蓄積，形成典型的戈謝氏細(xì)胞[1-2]。該病在世界各地均有發(fā)病，不同群體中發(fā)病率有很大差別，以北歐猶太人的發(fā)病率較高，約1/450，而在猶太人群以外發(fā)病率約為1:10 萬[3]。

圖2 術(shù)后病理 A：HE 染色（×200）；B：CD68（×200） ；C：PAS（×400）

GD 的臨床表現(xiàn)包括貧血、血小板減少、肝脾腫大、骨骼疾病、神經(jīng)病變等[4-6]。根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，臨床上GD 通常分為三種表型。I 型（慢性非神經(jīng)型）是迄今為止最常見的亞型并且不具有任何神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，任何年齡均可起病，主要表現(xiàn)為肝脾腫大、貧血、血小板較少，晚期可出現(xiàn)四肢骨痛，甚至出現(xiàn)病理性骨折，小兒患者其發(fā)育常受影響。此型GD 進(jìn)展緩慢，脾切除后可長(zhǎng)期存活，預(yù)后最好。II 型（急性神經(jīng)型）是疾病的急性形式，患兒自出生即可有肝大、脾大，神經(jīng)病變突出，病程短暫，多早期死亡，通常為2 歲，預(yù)后差。 III 型（亞急性神經(jīng)型）的特征是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較晚發(fā)作，常于2 歲至青少年期發(fā)病，臨床病程較長(zhǎng)，早期表現(xiàn)與I 型相似，逐漸出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，患者常有驚厥、共濟(jì)失調(diào)、肌張力增高等表現(xiàn)，伴發(fā)育遲緩、智力落后。此型GD 患者多由于后期神經(jīng)癥狀較重，死于并發(fā)癥，近年來由于酶替代治療的應(yīng)用，預(yù)后有了較大的改觀[6-8]。

GD 的診斷通?？梢愿鶕?jù)肝脾腫大或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、骨髓涂片、酶學(xué)檢查、基因診斷及病理活檢進(jìn)行，但最準(zhǔn)確的是基于β- 葡萄糖腦苷脂酶的檢測(cè)及DNA 檢測(cè)[9]。 ⑴ 酶學(xué)檢查：測(cè)定外周血白細(xì)胞中β- 葡萄糖腦苷脂酶活性。β- 葡萄糖腦苷脂酶低于15% 是診斷性的。酶學(xué)檢查敏感、特異，而且侵襲性小，可以在產(chǎn)前進(jìn)行[10]。⑵ 基因診斷：目前已鑒定出200 多個(gè)不同的突變型GBA 等位基因，其中最常見的是N370S、L444P、84GG 和IVS2，約占致病等位基因的90%。突變分析對(duì)疾病進(jìn)展有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，如N370S 突變純合子的患者，預(yù)后較好，一般無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。但基因型與臨床表型之間沒有確定的聯(lián)系[10-11]。 ⑶ 骨髓涂片：在片尾、邊緣處可找到戈謝細(xì)胞，這種細(xì)胞體積大、直徑約20～80 μm，有豐富胞漿，內(nèi)充滿交織成網(wǎng)狀或洋蔥皮樣條紋結(jié)構(gòu)，有1 個(gè)或數(shù)個(gè)偏心核；糖原染色陽性[10]。 ⑷ 其他：血常規(guī)可提示三系減少，B 超檢查可提示肝脾腫大，X 線檢查可提示廣泛性骨質(zhì)疏松等[12]。

GD 需與尼曼- 皮克病、GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥、GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥等病相鑒別，可通過骨髓涂片查看有無戈謝細(xì)胞相鑒別。對(duì)于GD 與具有戈謝細(xì)胞的疾病鑒別，如慢性粒細(xì)胞白血病、重型珠蛋白生成障礙性貧血及慢行淋巴細(xì)胞白血病，可通過患者的癥狀、β- 葡萄糖腦苷脂酶的測(cè)定相鑒別。

GD 雖無特效療法，但近20年來GD 的治療取得了突破性進(jìn)展。尤其是酶替代治療（enzyme replacement therapy，ERT），它被認(rèn)為是第一線療法，ERT 已經(jīng)被證明可以改善血液學(xué)參數(shù)（血紅蛋白濃度和血小板計(jì)數(shù)）、器官腫大和骨骼受累[13-14]。但肺部及骨骼的一些病變是不可逆轉(zhuǎn)的，如骨壞死、骨纖維化和溶解性病變，所以早期診斷、早期治療顯得尤為重要。對(duì)于ERT 不適合的輕、中度GD1 患者，考慮用葡萄糖苷酰鞘氨醇的結(jié)構(gòu)類似物進(jìn)行底物抑制劑治 療（Substrate reduction therapy，SRT）作為二線治療選擇[15-16]。由于ERT 花費(fèi)較高，雖為一線用藥，但很多患者仍無力支付，只能對(duì)癥治療，包括營(yíng)養(yǎng)支持、輸全血或紅細(xì)胞、止痛、脾切除、免疫支持治療等。此外藥理性分子伴侶治療、基因治療劑細(xì)胞治療也有了新進(jìn)展，但仍在探索階段[2]。隨著脾臟逐漸增大，嚴(yán)重影響生活，患者常伴有脾功能亢進(jìn)，切脾可緩解脾亢癥狀、預(yù)防脾破裂、改善出血。本例患者從發(fā)現(xiàn)脾大至今足足13年，此次決定來院就診行手術(shù)治療是由于嚴(yán)重影響生活，在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)的地區(qū)，很多患者常常因?yàn)榻?jīng)濟(jì)原因無法第一時(shí)間得到治療，本例患者在5 余年前便已明確診斷，但由于酶替代治療價(jià)格昂貴，患者未能得到更早治療。目前術(shù)后患者一般情況良好，生活質(zhì)量得到了提高，規(guī)律隨診中。

由于GD 以多器官受累為特征，因其缺乏特異性往往使GD 的診斷延遲，加之目前只有北京、上海、武漢及廣州四個(gè)中心才能檢測(cè)溶酶體貯積癥的酶活性，使得許多遠(yuǎn)離測(cè)試中心的GD 患者直到出現(xiàn)典型癥狀、體征時(shí)才能得到確診，這使得大多數(shù)GD患者錯(cuò)過了最佳的治療時(shí)機(jī)。本例患者也是多年輾轉(zhuǎn)全國多地求診，花了近8年時(shí)間才明確診斷。