蘇艷，張磊 ，任龍飛，魏花萍，甄海燕，王芳昭，李汛,

（1. 蘭州大學護理學院，甘肅 蘭州 730000；蘭州大學第一醫(yī)院 2. 普外五科 4. ERCP 診療中心，甘肅 蘭州 730000；3. 甘肅省生物治療與再生醫(yī)學重點實驗室 甘肅 蘭州 730000）

肝癌是常見的惡性腫瘤，每年全球新增的病例一半以上發(fā)生在我國，是腫瘤致死的重要原因[1]。外科手術是各種原發(fā)性和繼發(fā)性肝腫瘤的首選治療方案。隨著微創(chuàng)技術的快速發(fā)展，腹腔鏡手術應用越來越廣泛，但由于其對操作技術要求較高，開腹肝切除仍是目前肝癌治療的重要手段。與腹腔鏡肝切除相比，開腹手術具有創(chuàng)傷大，并發(fā)癥發(fā)生率高，術后恢復慢，住院時間長等特點[2]。 Ni等[3]研究顯示開腹肝切除術后總體并發(fā)癥發(fā)生率高達46%，其中I級并發(fā)癥25%；ERAS是多學科團隊合作實施的一系列優(yōu)化措施減少應激反應和并發(fā)癥，加速患者術后康復的圍術期方案，多項研究[4-6]表明實施ERAS可加速患者術后恢復、縮短住院時間和降低醫(yī)療費用。但在肝癌肝切除中的應用ERAS仍存在爭議[7-9]，缺少循證學依據(jù)。因此，本研究旨在采用系統(tǒng)評價的方法來評估實施ERAS對接受開腹肝癌切除患者安全性及術后恢復的影響，為其臨床應用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準 ⑴ 經(jīng)影像學、病理等確診的原發(fā)性肝癌；⑵ 首次行開腹肝切除；⑶ 術前未行介入治療；⑷ 干預措施至少包含術前、術中和術后4項條目；⑸ 實驗組為ERAS干預措施，對照組為傳統(tǒng)干預措施；⑹ 隨機對照實驗（RCT）。

排除標準 ⑴ 肝移植的患者；⑵ 行腹腔鏡手術；⑶ 良性疾?。虎?無法獲取數(shù)據(jù)的會議摘要或無法獲取全文；⑸ 非英文和中文文獻；⑹ 重復發(fā)表的文獻。

結局指標 主要結局指標包括機體功能恢復（首次排氣時間；肝功能指標ALT變化，術后CRP變化）。次要結局指標包括術中出血量、術后并發(fā)癥發(fā)生率、術后住院時間、總住院時間、住院費用。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方、CNKI、Web of science、PubMed、Cochrance Library數(shù)據(jù)庫。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2017年12月。英文檢索詞包括：Fast-Track Surgery，Enhanced Recovery，Rapid Rehabilitation Surgery，F(xiàn)ast Track，Enhanced Recovery，ERAS，F(xiàn)TS，Rapid Rehabilitation，F(xiàn)ast Rehabilitation，Laparotomy Surgery，Laparotomy，Open Operation，Open Surgery，Open Abdomen，Lapartomies，Hepatectomy，Liver Resection，Liver Surgery，HepaticSurgery，Liver Operation，Liver Surgery，Hepatic Surgery，Hepatic Neoplasms，Liver Neoplasm，Hepatic Neoplasm，Cancer of Liver，Hepatocellular Cancer，Hepatic Cancer，Liver Cancer，Cancer of the Liver，Hepatocellular Cancer，Liver Tumor。中文檢索詞包括：肝癌、肝腫瘤、肝切除、肝臟切除、快速康復、加速康復、ERAS、FTS。檢索遵循Cochrane，采用主題詞與自由詞相結合的方式。

1.3 資料提取

由2 名研究者將納入的研究提取相關信息，包括基本信息（評價日期、題目、第一作者、出處、發(fā)表時間）、研究方法、研究對象特征（樣本量、年齡、性別、腫瘤直徑、肝功能分級）、干預措施、結局指標，如遇分歧，通過協(xié)商決定。

1.4 文獻質量評價

對納入的文獻采用Cohrance Handbook[10]進行質量評價，納入的16篇研究[3,4,11-24]質量均為B級。其中8篇研究[3-4,11,15-16,19,21-24]描述了隨機方法，所有研究未交待是否分配隱藏和實施盲法，所有RCT均無選擇性報告和不完整結局數(shù)據(jù)報告，其他偏倚見表1。

表1 納入研究方法學質量評價Table 1 Methodological quality evaluation of the included studies

1.5 統(tǒng)計學處理

采用ReMan 5.3軟件進行統(tǒng)計學分析。對于連續(xù)性變量，如果采用同一標準測量且單位相同，應用加權均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）作為合并效應量；如果采用不同標準測量方法且單位不相同，則應用標準均數(shù)差（standard mean difference，SMD）為合并效應量。兩種變量均計算95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。I2檢驗用于檢驗各研究間的異質性：P ＞0.0 5，＜50%為各研究間無顯著異質性，采用固定效應模型（fixed effect model）；P＜0.05，I2＞50%則為各研究間異質性較大，采用隨機效應模型（random effect model）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索共納入1 104篇，其中英文383篇，中文721篇，通過仔細閱讀題目和摘要，剔除重復文獻和不相關文獻，納入65篇，仔細閱讀全文，根據(jù)納入和排除標準，最終納入16篇RCT研究[3-4,11-24]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Literature filtering process

2.2 納入文獻的基本情況及ERAS 條目

本研究共納入16篇RCT[3-4,11-24]，中文13篇，英文3篇，共1 770例患者，其中ERAS組888例，對照組882例。納入的各研究中患者的年齡、性別、腫瘤直徑、肝功能及手術方式等一般情況具有可比性，兩組患者的基本情況見表2，各研究間應用的ERAS條目見表3。

表2 兩組患者的一般情況Table 2 Baseline characteristics of the two groups of patients

表3 納入研究ERAS 條目Table 3 ERAS programs of the included studies

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 術中出血 9 篇研究[3-4,12,16,18-20,22,24]報道了術中出血，其中1 篇研究[24]運用中位數(shù)表達中位數(shù)，故最終納入8 篇研究進行分析。各研究間異質性較大（=76%），故采用隨機效應模式。結果顯示，ERAS 組術中出血量有所下降，但差異無統(tǒng)計學意義（MD=-32.57，95%CI=-64.60～-0.55，P=0.05）（圖2）。

圖2 術中出血量比較Figure 2 Comparison of the intraoperative blood loss

2.3.2 術后并發(fā)癥 12 篇研究[3-4,11-13,15,19-24]報道了術后并發(fā)癥，各研究間無顯著異質性（I2=35%），采用固定效應模式。ERAS 組（n=743）有98 例患者術后發(fā)生了并發(fā)癥，而對照組（n=730）為163 例，對照組術后總體并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于ERAS 組（MD=0.47，95%CI=0.35～0.63，P＜0.001）（圖3）。

圖3 術后并發(fā)癥發(fā)生率比較Figure 3 Comparison of the incidence of postoperative complications

2.3.3 術后功能恢復 ⑴ 術后腸功能恢復：14 篇研究[3-4,11-22]報道了術后首次排氣時間，各研究間異質性較大（I2=98%），采用隨機效應模型分析。結果顯示，ERAS 組術后排氣時間明顯縮短（SMD=-3.64，95%CI=-4.72～-2.56，P＜0.001）（圖4A）。⑵ 丙氨酸氨基轉移酶（ALT）的變化：4 篇研究[4,13-14,17]報道了術后第1 天患者ALT，4 篇[4,11,13-14]為 術 后 第3 天ALT，3 篇[13,15,17]為術后第7 天患者的ALT，各研究間無顯著異質性采用固定效應模型。結果顯示，ERAS 組術后第3 天和第7 天ALT 較對照組顯著降低，術后第3 天ALT（MD=-50.23，95%CI=-59.35～-41.11，P＜0.001），術后第7 天（MD=-37.48，95%CI=-42.19～-32.78，P＜0.001），而術后第1 天ALT 兩組間無明顯差異（MD=-4.50，95%CI=-16.3～-7.03，P＞0.05） （圖4B-D）。⑶ 術后C-反應蛋白（CRP）的變化：CRP 是應激反應的重要指標。5 篇研究[3-4,18,20,22]術后第1 天檢測了CRP，3 篇研究[3,20,22]術后第3 天檢測了CRP，各研究間異質性較大（I1d2= 99%，I3d2=90%），采用隨機效應模式。結果顯示，ERAS 組術后第1、3 天CRP 值較對照組顯著降低，術后第1 天CRP（MD=-38.64，95%CI=-61.14～-16.14，P＜0.001），術后第3天（MD=-26.75，95%CI=-46.03～-7.47，P＜0.01）（圖4E-F）。

圖4 術后恢復情況比較 A：首次排氣時間；B：術后第1 天ALT；C：術后第3 天ALT；D：術后第7 天ALT；E：術后第1 天CRP；F：術后第3 天CRPFigure 4 Comparison of the variables of postoperative recovery A: Time to first gas passage; B: ALT levels on postoperative day (POD) 1; C: ALT levels on POD 3; D: ALT levels on POD 7; E: CRP levels on POD 1; F: CRP levels on POD 3

圖4 術后恢復情況比較 A：首次排氣時間；B：術后第1 天ALT；C：術后第3 天ALT；D：術后第7 天ALT；E：術后第1 天CRP；F：術后第3 天CRP（續(xù)）Figure 4 Comparison of the variables of postoperative recovery A: Time to first gas passage; B: ALT levels on postoperative day (POD) 1; C: ALT levels on POD 3; D: ALT levels on POD 7; E: CRP levels on POD 1; F: CRP levels on POD 3 (continued)

2.3.4 住院時間 9 篇研究[3,11-12,15-16,18,20,23-24]報道了術后住院時間，其中1 篇研究運用中位數(shù)表述術后住院時間，故最終納入8 篇研究進行分析。各研究間存在明顯異質性（I2=91%）采用隨機效應模式。與對照組相比，ERAS 組住院時間明顯縮短（MD=-2.71，95%CI=-3.86～-1.55，P＜0.001）（圖5A）。 7 篇研究[4,13-14,17,19,21-22]報道了總住院時間，各研究間異質性較大（I2=96%），采用隨機效應模式。結果顯示：ERAS 組總住院時間明顯縮短（MD=-2.86，95%CI=-4.11～-1.62，P＜0.001）（圖5B）。

圖5 住院時間比較 A：術后住院時間；B：總住院時間Figure 5 Comparison of length of hospital stay A: Postoperative hospital stay; B: Total hospital stay

2.3.5 住院費用 11 篇研究[4,11-18,20-21]報道了住院總費用，各研究間異質性較大（I2=96%），采用隨機效應模式。與對照組相比，ERAS 組住院總費 用 降 低（MD=-1.20，95%CI=-1.84～-0.57，P＜0.001）（圖6）。

圖6 住院總費用比較Figure 6 Comparison of total hospitalization costs

3 討 論

ERAS是21世紀新型的康復理念，最早由丹麥專家Kehlet等[25]提出。迄今為止，已廣泛應用于多種外科手術中。ERAS干預措施包括術前評估、心理干預、不常規(guī)行腸道準備、縮短禁食禁飲時間、術中保暖、限制輸液量、術后早期下床活動及早期進食等。相關研究[26-27]表明實施ERAS至少包含術前、術中、術后中的4個條目，結局指標可能才有價值，本Meta分析中納入的所有研究ERAS實施條目均在4條以上。

3.1 ERAS 對術后功能恢復的影響

本Meta分析結果顯示，圍術期實施ERAS方案可以顯著加速患者術后功能恢復（包括術后首次排氣時間、肝功能指標ALT和術后應激指標CRP的變化），與王繼濤等[28]和Ahmed等[29]的系統(tǒng)評價結果一致。術后早期排氣是腸功能恢復的重要指標，尤其在肝癌肝切除手術中維持腸道功能對肝功能恢復和防止肝衰竭至關重要。腸道不僅是消化食物和吸收食物的場所，同時也是人體最大的免疫器官和最大的細菌及內毒素儲存庫，圍術期創(chuàng)傷應激反應會引起腸道黏膜屏障的損傷，造成黏膜細胞能量代謝障礙，腸蠕動減慢或停止。而圍術期縮短禁食時間和早期下床活動，可以促進腸道蠕動，加速術后腸功能恢復。另外，縮短圍術期禁食時間，減輕了患者的饑餓感，減少了肝糖原的分解和降低了胰島素抵抗，Thorell等[30]認為胰島素抵抗與延長住院時間和增加術后并發(fā)癥相關，另有研究[31]顯示在動物實驗中饑餓會導致大鼠腸道黏膜的損傷和增加氧化應激反應，不利于腸功能的恢復。饑餓還能激活肝臟自噬，饑餓時間越長，自噬水平越高，肝功能損傷越嚴重[32]。圍術期縮短禁食時間、術后早期活動和補充營養(yǎng)素，可以促進腸功能和肝功能恢復、降低胰島素抵抗。CRP常常用來評價圍術期應激反應，在結直腸手術中[33]高CRP水平是患者長期生存率降低的獨立風險因素，術后CRP升高可能與手術創(chuàng)傷、長時間饑餓應激等相關，已有研究[3,5,33]表明ERAS方案可以降低圍術期的應激反應，最終促進CRP的恢復，延長患者長期生存率。

3.2 ERAS 對并發(fā)癥、住院時間和住院費用的影響

肝癌切除術后并發(fā)癥包括惡心、嘔吐、切口感染、腹水、胸水、膽瘺和肝功能衰竭等，這些并發(fā)癥是延長住院時間的危險因素。本Meta分析結果顯示實施ERAS方案顯著降低了開腹肝癌肝切除患者術后總體并發(fā)癥發(fā)生率，這與Day等[34]的研究結果一致。但術后并發(fā)癥發(fā)生情況與Coolsen等[35]的系統(tǒng)綜述結果并不完全一致，可能與本研究納入均為開腹肝切除且疾病都為肝惡性腫瘤有關，與微創(chuàng)技術和良性疾病相比可能意味著更大的手術創(chuàng)傷和更多的并發(fā)癥。Dasari等[36]認為ERAS可能對開腹大手術患者的影響更為顯著。

住院時間縮短和術后并發(fā)癥降低可能與術后早期活動、早期拔出各種管道和早期補充營養(yǎng)素等相關。圍術期營養(yǎng)不良是延長住院時間的獨立風險因素[37]，并與并發(fā)癥發(fā)生率增加、腸功能恢復延遲、再入院率增加等有關。圍術期補充營養(yǎng)素可以調節(jié)患者的免疫功能[10]。圍術期早期補充營養(yǎng)素可以促進免疫細胞CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋水平升高，提高機體免疫力，尤其谷氨酰胺[37-38]起著關鍵作用，不僅具有保護小腸功能，而且可以保護T淋巴細胞的免疫反應。術后鼓勵患者早期活動，可以有效防止肺部并發(fā)癥和靜脈血栓的發(fā)生。在傳統(tǒng)措施中，術中常規(guī)放置多根引流管是為了術后及時發(fā)現(xiàn)出血、膽瘺和引流出腹腔積液，但現(xiàn)在研究表明[4,13,39]術中不常規(guī)放置引流管并不增加術后并發(fā)癥的發(fā)生，反而縮短了住院時間，降低了住院費，Sánchez-Pérez等[32]研究發(fā)現(xiàn)圍術期實施ERAS使患者的住院費用減少了30%。

3.3 ERAS 對術中出血的影響

術中低溫和冷灌注液的施用均會使患者的核心體溫下降，增加出血風險。Horosz等[40]的研究發(fā)現(xiàn)核心體溫低于36 ℃會引起凝血功能障礙，F(xiàn)rank等[41-42]也發(fā)現(xiàn)術中低體溫會增加術中輸血量。術中采取保暖措施，如調節(jié)手術室溫度，使用加熱毯，灌洗液加溫等措施，以維持術中體溫，預防出血。但本研究結果顯示，圍術期實施ERAS術中出血量無統(tǒng)計學差異，可能與本研究異質性較大及外科技術的不斷提升，手術時間縮短等有關，尚需高質量的RCT進一步證實。

3.4 本研究的局限性

本Meta分析的大部分研究者為中國學者，在不同機構和地區(qū)實施，醫(yī)療水平存在差異；不同醫(yī)院間具有不同患者入選標準及評估時間、治療方案和出院標準等差異，這可能導致臨床異質性；其次部分研究隨機方法不明確，可能導致選擇偏倚；最后，雖然所有研究干預條目均在4條以上，但各研究間具體的干預措施、時間和強度可能存在差異，最終可能導致結局指標的差異。

本研究結果顯示，圍術期實施ERAS方案可以顯著降低術后應激反應和并發(fā)癥發(fā)生率，促進術后功能恢復，縮短住院時間和節(jié)約醫(yī)療成本。但考慮各研究間存在臨床和方法學上的異質性，今后的研究仍需開展高質量、干預措施一致、大樣本和多中心的隨機對照實驗，為ERAS在肝癌切除術中的應用制定規(guī)范化的方案提供可靠依據(jù)。