代柏樹，雷世雄，楊振宇，杜錫林

（第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院 普通外科，陜西 西安 710038）

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC，以下簡稱肝癌）是最常見的惡性腫瘤之一。肝癌發(fā)病率在惡性腫瘤發(fā)病率中已上升至第6 位[1]，病死率更是高居第3位[2]。肝癌病死率高、預(yù)后差的原因之一是早期癥狀不明顯，出現(xiàn)癥狀時(shí)多數(shù)已處于中晚期，極易侵犯門靜脈形成門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT），并沿血管形成肝內(nèi)及肝外轉(zhuǎn)移。文獻(xiàn)[3]報(bào)道PVTT發(fā)生率高達(dá)44.0%～62.2%。如果治療不及時(shí)，患者自然生存期僅為2.7～4.0個(gè)月[4-5]。對于合并PVTT的肝癌患者，巴塞羅那指南將索拉非尼作為唯一推薦治療方案，而包括我國在內(nèi)的東南亞國家逐步形成了以手術(shù)治療為基礎(chǔ)的治療方案。但腫瘤復(fù)發(fā)仍是制約術(shù)后遠(yuǎn)期療效的瓶頸。研究顯示，術(shù)后行門靜脈化療（portal vein chemotherapy，PVC），可以有效降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)。本研究回顧性分析唐都醫(yī)院2010年1月—2016年1月唐都醫(yī)院收治的119例接受手術(shù)治療的肝癌合并PVTT患者的臨床資料，以明確術(shù)后門靜脈泵灌注化療在預(yù)防肝癌合并PVTT術(shù)后復(fù)發(fā)的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性病例對照研究方法，分析我科119例肝癌合并PVTT患者的臨床資料及術(shù)后隨訪資料。其中男94例，女25例；年齡24～76歲，平均年齡（51.58±10.84）歲；乙型肝炎表面抗原陽性 100例（84.0%）；合并肝硬化88例（73.9%）；血清甲胎蛋白（AFP）＜400 mg/L 70例（58.8%）；肝功能Child分級A級101例（84.9%）；腫瘤直徑≤10 cm 80例（67.2%）；腫瘤位于左葉者41例，右葉者66 例，左右葉均有者12例。癌栓分型采用程氏分型[6]。將119例患者資料按術(shù)后是否行PVC，分為：⑴TACE+PVC組，術(shù)中放置門靜脈化療泵，術(shù)后行TACE治療及通過門靜脈化療泵行門靜脈灌注化療。⑵TACE組，術(shù)中未放置門靜脈化療泵，術(shù)后僅行TACE治療。TACE+PVC組平均年齡（50.0±10.5）歲，TACE組（53.4±11.0）歲，患者其他基本資料見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 術(shù)后病理證實(shí)為肝細(xì)胞肝癌；⑵ 影像學(xué)報(bào)告或術(shù)中見PVTT，或術(shù)后病理證實(shí)為癌栓者。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；⑵ 不能耐受化療泵化療或TACE者。

表1 兩組患者臨床資料比較[n（%）]Table 1 Comparison of the clinical characteristics between the two groups of patients [n (%)]

1.3 手術(shù)方式

腫瘤位于右半肝時(shí)，腫瘤切除后，仔細(xì)游離肝圓韌帶內(nèi)閉鎖臍靜脈，用膽道探子擴(kuò)張管腔，臍靜脈再通，見血液流出，仔細(xì)游離臍靜脈，將靜脈化療泵導(dǎo)管（靜脈型埋人式化療泵，B. Braun Medical法國）置入門靜脈內(nèi)約10 cm，并縫扎固定，遠(yuǎn)端結(jié)扎，將靜脈化療泵固定于右上腹切口旁皮下，注射肝素鈉稀釋液，確認(rèn)是否通暢。腫瘤位于左半肝時(shí)，腫瘤切除術(shù)后，從腸系膜上靜脈屬支插管至門靜脈主干。

1.4 TACE 聯(lián)合PVC[7]

患者術(shù)后1 個(gè)月回醫(yī)院復(fù)查，并行T A C E 及P V C。一般采用三聯(lián)化療方案。常用氟尿嘧啶500～1 000 mg/m2，鹽酸吡柔比星25～40 mg/m2，奧沙利鉑1 0 ～3 0 m g/m2。總量的1/3 用于P V C，2/3用于TACE。根據(jù)DSA顯示結(jié)果，先將RH導(dǎo)管（COOK產(chǎn)）頭端置于肝總動脈，緩慢依次注入稀釋后的鹽酸托烷司瓊5 mg，以及上述化療藥物總量的2/3，再根據(jù)病灶情況，將RH導(dǎo)管依次放置于病灶所在的超選肝動脈，注入吡柔比星與超液態(tài)碘油混合后的栓塞劑，行相應(yīng)的栓塞術(shù)。術(shù)后第1個(gè)月常規(guī)行TACE術(shù)，遠(yuǎn)期視復(fù)查病情情況，決定是否行TACE治療。PVC：⑴ 首先沖管，術(shù)后第2周用20 mL稀釋的肝素鈉注射液（1.25萬U稀釋于100 mL生理鹽水）穿刺皮下泵體后沖管1次，以后每2周沖管1次，以防血栓形成堵塞泵管。⑵ 化療，先推注肝素鈉注射液（5～20 mL）確定導(dǎo)管通暢，然后推注硫酸慶大霉素注射液（8萬單位）、2%鹽酸利多卡因注射液0.1 g、鹽酸地塞米松注射液磷酸鈉5 mg；化療藥各自稀釋于20 mL鹽水中，分別推注；不同化療藥物之間，推注稀釋肝素鈉注射液5 mL。術(shù)后前6個(gè)月，門靜脈化療每月1次/月，以后每2個(gè)月1次，逐漸過渡到每3個(gè)月1次。遠(yuǎn)期視復(fù)查情況，適當(dāng)調(diào)節(jié)化療間隔時(shí)間，計(jì)劃內(nèi)持續(xù)行PVC。

1.5 隨訪

術(shù)后半年內(nèi)，每個(gè)月復(fù)查CT、MRI或超聲造影。半年后，每2～3個(gè)月復(fù)查1次，直至死亡、失訪或至2018年4月1日隨訪結(jié)束。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或協(xié)方差分析。分類變量用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。生存率采用 Kaplan-Meier曲線法，并繪制生存函數(shù)曲線。生存率比較采用Log-rank時(shí)序檢驗(yàn)。影響總生存時(shí)間的單因素分析采用Log-rank分析，單因素分析有意義（P＜0.1）的因素采用Cox回歸進(jìn)行多因素分析，并發(fā)癥及不良反應(yīng)等分類資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 總體情況

本組患者圍手術(shù)期期間無死亡病例，115例獲得完整隨訪。截止2018年4月隨訪結(jié)束時(shí)，中途失訪4例，16例仍存活，其余均死亡。

2.2 術(shù)后生存情況

TACE+PVC組中位無瘤生存期為13.3個(gè)月，TACE組中位無瘤生存期為6.8個(gè)月，兩組術(shù)后0.5、1、2及3年無瘤生存率分別為71.9%vs.52.9%、57.5%vs.26.7%、16.4%vs.8.2%、6.9%vs.2.1%，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004）。TACE+PVC組中位總體生存期 19.5個(gè)月，TACE組中位總體生存期12.5個(gè)月，兩組術(shù)后0.5、1、2、3年生存率分別為90.5%vs.89.1%、69.5%vs.50.4%、37.9 %vs.12.1%、22.4%vs.8.1%，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）（圖1）。

圖1 患者術(shù)后生存曲線Figure 1 Postoperative survival curves of the patients

2.3 影響患者預(yù)后的因素

單因素分析提示，AFP水平、腫瘤大小、術(shù)后治療方式、癌栓分型與患者術(shù)后生存時(shí)間有關(guān)（均P＜0.05）（表2）。AFP≤400 ng/mL、腫瘤直徑≤10 cm、術(shù)后行TACE+PVC雙化療、Ⅰ型癌栓的患者預(yù)后較好。多因素分析顯示，AFP水平、腫瘤大小、術(shù)后治療方式、癌栓分型是患者術(shù)后生存時(shí)間的獨(dú)立影響因素（均P＜0.05）（表3）。

2.4 不良反應(yīng)及并發(fā)癥

6 例術(shù)后出現(xiàn)肝衰竭，3 例在化療后出現(xiàn)骨髓抑制，11 例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，56 例出現(xiàn)惡心嘔吐等消化道反應(yīng)。4 例出現(xiàn)與化療泵相關(guān)的并發(fā)癥，兩組之間并發(fā)癥發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表4）。

表2 患者預(yù)后影響因素的單因素分析Table 2 Univariate analysis of factors for prognosis of the patients

表3 患者預(yù)后影響因素的多因素分析Table 3 Multivariate analysis of factors for prognosis of the patients

表4 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥情況[n（%）]Table 4 The postoperative complications of the two groups of patients [n (%)]

3 討 論

PVTT一旦形成，其侵入到門靜脈分叉或主干，阻塞血管，引起門靜脈高壓，從而出現(xiàn)腹水、上消化道出血，肝功能持續(xù)惡化甚至肝衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。另一方面，癌栓隨通過門靜脈播散，引起肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移[8]。一旦出現(xiàn)PVTT，標(biāo)志著患者已處于病程晚期，PVTT也成為制約原發(fā)性肝癌患者降低術(shù)后復(fù)發(fā)率及病死率的瓶頸。如果不采取治療措施，其自然生存期僅2.7個(gè)月[9]。

目前國際上對PVTT的治療尚未達(dá)成共識，歐美的BCLC指南中以靶向治療或全身系統(tǒng)治療作為主要治療策略[10]。而包括我國在內(nèi)的東南亞國家則強(qiáng)調(diào)以手術(shù)為主的綜合治療[11-12]。陳孝平等[13]報(bào)道，手術(shù)切除治療肝癌合并PVTT的1、2、3、5年生存率分別為52.1%、33.1%、16.0%、11.8%，顯著延長了患者的預(yù)后，隨著外科技術(shù)的不斷發(fā)展，肝癌手術(shù)切除率在提高[14]。然而，單純手術(shù)切除的遠(yuǎn)期生存率并不盡如人意，術(shù)后復(fù)發(fā)是制約手術(shù)切除遠(yuǎn)期療效的“瓶頸”。

研究[15]顯示腫瘤組織接受肝動脈和門靜脈的雙重血供，腫瘤中心由肝動脈供血，腫瘤周邊及纖維薄膜、包膜外浸潤的癌組織、子病灶、PVTT等由門靜脈供血。當(dāng)行TACE栓塞肝動脈后，可減少腫瘤組織血液供應(yīng)，使腫瘤缺血壞死，同時(shí)也對癌栓有效，卻不會影響正常肝組織的血供[16]。故術(shù)后行TACE治療能滅活殘留癌細(xì)胞，阻斷新生瘤體的血液供應(yīng)，從而降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[17-18]。而腫瘤周邊才是腫瘤生長最為活躍的部分。單純行TACE只是阻斷了肝動脈血供，且由于肝動脈被栓塞，門靜脈血流量代償性增加，門靜脈血通過吻合支成為腫瘤的主要血供。因此，單純行TACE并不能很好地抑制腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)。而聯(lián)合門靜脈灌注化療，不僅能完全阻斷肝癌血供，使癌灶完全缺血壞死，還能最大程度地殺傷門靜脈內(nèi)可能殘存的少量腫瘤病灶或癌細(xì)胞，降低癌細(xì)胞經(jīng)門靜脈系統(tǒng)播散的幾率[19-21]，從而更有效地抑制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，延長患者生存時(shí)間。

為了探究術(shù)后輔助TACE聯(lián)合PVC的有效性及安全性。筆者對本中心119例肝癌合并PVTT患者的臨床資料及隨訪信息進(jìn)行了回顧性分析。無瘤生存期方面，術(shù)后TACE+PVC組的中位無瘤生存期及術(shù)后0.5、1、2、3年無瘤生存率均高于TACE組。一項(xiàng)含有112例肝癌合并PVTT患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示[14]，術(shù)后TACE+PVC雙化療與術(shù)后單純TACE相比，其術(shù)后1、3、5年無瘤生存率分別為74.4%vs.62.3%、46.1%vs.23.7%、11.5%vs.4%，與本研究所得結(jié)論相符。表明術(shù)后TACE聯(lián)合P V C 能有效抑制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。其術(shù)后1、 3年無瘤生存率均顯著高于本研究，可能與TACE及PVC方案及劑量有關(guān)。

總體生存期方面，TACE+PVC組的中位總體生存期及術(shù)后總體生存率均高于術(shù)后TACE組。楊慶巖[22]對80例肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)，再次行手術(shù)切除的患者術(shù)后行PVC與術(shù)后未行PVC進(jìn)行對比，結(jié)果顯示術(shù)后化療組6 個(gè)月及1年復(fù)發(fā)率為7.5%、22.5%，明顯低于未化療組的25.0%、45.0%，而生存率為9 2.5%、8 5.0%，高于未化療組的77.5%、65.0%。吳力群等[23]進(jìn)行相似研究發(fā)現(xiàn)PVC組1、3、5年生存率分別是84.2%、42.1%、31.6%；非PVC組分別是71.4%、28.6%、14.3%。鄭盛等[24]等對87例經(jīng)手術(shù)切除的肝癌合并PVTT患者資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，術(shù)后行TACE+PVC聯(lián)合化療與術(shù)后單純行TACE的0.5、1、2、3年無瘤生存率分別為93.5%vs.83.3%、80.6%vs.70.0%、41.9%vs.16.7%、29.0%vs.3.3%，術(shù)后0.5、1、2、3年總體生存率分別為96.8%vs.93.3%、87.1%vs.76.7%、54.8%vs.30.0%、46.2%vs.20.0%。本研究結(jié)果也驗(yàn)證了以上結(jié)論。而半年生存率方面，兩組相差不大，可能是由于III型PVTT預(yù)后較差，術(shù)后生存率較低，而Ⅰ型及Ⅱ型癌栓患者，術(shù)后生存率較高，術(shù)后輔助性TACE及PVC對其療效較好[11,25-26]，因此半年之后的累積生存率，TACE+PVC組明顯高于單獨(dú)TACE組。

通過術(shù)中置入門靜脈化療泵，術(shù)后根據(jù)患者復(fù)查情況通過門靜脈化療泵進(jìn)行灌注化療。經(jīng)皮下埋置式門靜脈化療泵，具有創(chuàng)傷較小，操作方便，腫瘤局部藥物濃度高[27]，減少了全身毒副反應(yīng)，可在門診完成注藥，患者依從性好、護(hù)理簡單等優(yōu)點(diǎn)[28-30]。本組患者惡心嘔吐等消化道反應(yīng)常見，與注射的化療藥物有密切關(guān)系。術(shù)后肝衰竭、骨髓抑制、轉(zhuǎn)氨酶升高等并發(fā)癥經(jīng)過積極治療，均在短期內(nèi)恢復(fù)正常。化療泵堵塞，可通過定期（1～2周）用稀釋的肝素鈉沖管進(jìn)行預(yù)防。

綜上所述，對于肝癌合并PVTT患者，術(shù)后定期對患者進(jìn)行復(fù)查，輔以肝動脈及門靜脈雙途徑化療，對肝癌進(jìn)行多手段綜合治療，可以有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長患者術(shù)后生存時(shí)間，是一種安全有效的治療方式。本研究屬于單中心回顧性研究，樣本量較少，隨訪時(shí)間偏短，所得結(jié)論代表性尚不充足，尚需大樣本、前瞻性隨機(jī)對照研究來驗(yàn)證。