楊路，王燕

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100021

近年來，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）進入了分子靶向精準治療時代。據(jù)報道，表皮生長因子受體（epidermal grow th factor receptor，EGFR）基因突變在白種人中的發(fā)生率約為15%[1]，在亞洲人群中的發(fā)生率為40.3%～64.5%[2-3]。EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）可以直接作用于EGFR基因并抑制腫瘤的發(fā)展。多項Ⅲ期臨床研究已經(jīng)證實，與傳統(tǒng)的含鉑雙藥聯(lián)合化療相比，無論是一代EGFR-TK（I吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔?、二代EGFR-TK（I阿法替尼、達克替尼）還是三代EGFRTK（I奧希替尼），均可以明顯提高EGFR突變的晚期NSCLC患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR），并明顯延長患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS）[4-9]。但是接受靶向藥物治療的晚期NSCLC患者會不可避免地出現(xiàn)耐藥情況，其中約50%的患者會出現(xiàn)EGFRT790M突變[10]。對于一代/二代EGFR-TKI治療后未出現(xiàn)EGFRT790M突變的晚期NSCLC患者以及三代EGFR-TKI治療耐藥后的晚期NSCLC患者而言，治療方法是有限的，傳統(tǒng)的化療占據(jù)主要地位。因而，EGFR突變的晚期NSCLC患者耐藥后的治療策略已成為目前臨床醫(yī)師面臨的重要難題和巨大挑戰(zhàn)。

隨著免疫治療時代的來臨，多種程序性死亡受體1（programmed celldeath 1，PD-1）及程序性死亡受體配體 1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）抑制劑如納武單抗（Nivolumab）、派姆單抗（Pembrolizumab）和阿特珠單抗（Atezolizumab）已經(jīng)被證實可以使晚期NSCLC患者得到生存獲益[11-15]；然而，相關(guān)研究表明，僅有20%的NSCLC患者可以從免疫治療中獲益[13]。目前，EGFR突變的晚期NSCLC患者是否可以從免疫治療中獲益已成為熱點問題。因此，本文將詳細介紹EGFR突變晚期NSCLC患者的免疫治療現(xiàn)狀及未來發(fā)展趨勢。

1 EGFR突變晚期NSCLC 患者的免疫檢查點抑制劑治療

目前，EGFR突變的晚期NSCLC患者接受免疫檢查點抑制劑治療的療效報道多數(shù)來自于大型Ⅲ期臨床試驗的亞組分析結(jié)果和薈萃分析結(jié)果。

CheckMate 057研究是一項隨機雙盲的Ⅲ期臨床研究，主要分析了二線使用納武單抗及多西他賽單藥治療晚期非鱗NSCLC患者的效果差異。該研究納入了82例既往接受過EGFR-TKI或含鉑兩藥方案治療進展的EGFR突變晚期非鱗NSCLC患者，亞組分析結(jié)果顯示，該類型患者無法從抗PD-1抑制劑中獲益[13]。KEYNOTE-010研究再次證實了上述觀點；KEYNOTE-010研究是一項Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，亞組分析結(jié)果顯示85例EGFR突變晚期NSCLC患者無法從免疫治療中獲得總生存優(yōu)勢（HR=0.88，95%CI：0.45～1.70）[16]。OAK 研究是一項隨機雙盲的Ⅲ期臨床研究，主要納入一線/二線治療后進展的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者，研究結(jié)果顯示，接受阿特珠單抗治療患者的總生存時間明顯長于接受多西他賽治療的患者（P=0.0003）；但是，針對該研究入組的85例EGFR突變NSCLC患者，接受阿特珠單抗治療與接受多西他賽治療患者的療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=1.24，95%CI：0.71～2.18）[15]。另外一項回顧性研究分析了來自美國麻省總醫(yī)院的22例EGFR突變NSCLC患者和6例ALK融合的NSCLC患者，所有患者既往均接受過PD-1/PD-L1抑制劑治療，結(jié)果顯示，EGFR/ALK陽性患者接受免疫治療的ORR為3.6%（1/28），明顯低于EGFR/ALK陰性患者的23.3%（7/30）[17]。上述臨床研究及回顧性研究均提示EGFR突變晚期NSCLC患者接受免疫單藥治療的效果較差，且該結(jié)論在后續(xù)的薈萃分析中得到了進一步證實。

一項薈萃分析納入了CheckMate 057[13]、KEYNOTE-010[16]和 POPLAR 研究[18]，其中EGFR突 變NSCLC患者共186例，研究結(jié)果顯示，在EGFR突變NSCLC患者中，接受免疫檢查點抑制劑治療患者的療效與接受化療的患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=1.05，95%CI：0.70～1.55，P＜0.81）[19]。另外一項大型薈萃分析納入了5項臨床研究（Check-Mate 017[20]、CheckMate 057[13]、KEYNOTE-010[16]、OAK[15]和 POPLAR[18]），結(jié)果顯示，271 例EGFR突變晚期NSCLC患者無法從免疫治療中獲益（HR=1.11，95%CI：0.80～1.53，P=0.54）[21]。上述兩項薈萃分析的研究結(jié)果表明，與EGFR野生型NSCLC患者不同，EGFR突變NSCLC患者無法從免疫檢查點抑制劑單藥治療中明顯獲益。

腫瘤學(xué)專家試圖從不同的角度分析EGFR突變NSCLC患者免疫治療效果不佳的具體原因。首先，目前公認的原因為EGFR突變NSCLC患者的免疫微環(huán)境屬于對免疫治療效果不佳的免疫沙漠型或免疫豁免型[17,22-23]。然后，在EGFR突變類型與PD-L1表達水平方面，不同的專家意見不一，因而這一點仍然需要進一步的研究證實[22,24-26]。而在腫瘤突變負荷（tumormutation burden，TMB）方面，少數(shù)研究認為EGFR突變NSCLC患者的TMB偏低[22,27]；但是，TMB本身是否可以成為免疫預(yù)測指標仍存在爭議，因此這一點暫時還無法成為解釋的原因之一。

盡管臨床研究和基礎(chǔ)研究均證實EGFR突變晚期NSCLC患者對免疫治療不敏感，但是仍有部分學(xué)者提出這種治療情況不能一概而論，他們發(fā)現(xiàn)少數(shù)EGFR突變NSCLC患者是可以從免疫治療中獲益的[28]。首先，有2篇研究報道了免疫治療有效的EGFR突變NSCLC患者的特點。在納武單抗單藥治療的Ⅰ期臨床研究中，研究人員在后續(xù)隨訪中發(fā)現(xiàn)2例EGFR突變NSCLC患者的生存時間已經(jīng)超過5年[29]。另外一項回顧性研究對既往接受過納武單抗治療的24例EGFR突變NSCLC患者進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其中2例患者出現(xiàn)疾病部分緩解，4例患者處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)，3例患者的PFS超過了1年；多因素分析結(jié)果顯示，EGFR基因少見突變是影響EGFR突變NSCLC預(yù)后的有利因素[27]。后續(xù)有學(xué)者開始從基因及免疫等機制探索免疫治療有效人群的特點。Haratani等[30]首次提出EGFRT790M突變狀態(tài)會影響免疫檢查點抑制劑對EGFR突變陽性NSCLC患者的治療效果；該研究入組了25例EGFR-TKI耐藥后接受納武單抗治療的晚期NSCLC患者，結(jié)果顯示：EGFRT790M陰性患者接受納武單抗治療的效果優(yōu)于EGFRT790M陽性患者（中位PFS：2.1個月vs1.3個月），而且EGFRT790M陰性患者的PD-L1表達水平高于EGFRT790M陽性患者。因而研究者認為EGFRT790M的突變類型可能與PD-L1的表達有關(guān)，繼而影響EGFR突變?nèi)巳簩γ庖邫z查點抑制劑的效果。ATLANTIC研究證實，PD-L1表達水平＞25%的EGFR/ALK突變型NSCLC患者更易從得瓦魯單抗（Durvalumab）單藥治療中獲益[31]。因此，與EGFR基因野生型NSCLC患者相似，伴PD-L1高表達的EGFR突變NSCLC患者更易從免疫治療中獲益。

上述研究表明，EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者接受二線免疫檢查點抑制劑單藥治療的整體效果不佳，而對于EGFRT790M陰性或PD-L1表達偏高的NSCLC患者或許可以嘗試免疫檢查點抑制劑單藥治療；但是需要等待后續(xù)相關(guān)臨床研究結(jié)果公布，進一步明確免疫檢查點抑制劑在EGFR突變晚期NSCLC患者治療中的治療方式和療效預(yù)測指標。

2 EGFR突變晚期NSCLC 患者免疫抑制劑聯(lián)合治療

2.1 免疫抑制劑聯(lián)合靶向治療

既往研究證實，EGFR基因可以通過非細胞自主機制發(fā)揮癌基因的作用，并可能促進其他致癌基因發(fā)揮免疫逃逸的功能[25]。而EGFR-TKI可以通過上調(diào)腫瘤細胞的PD-L1表達繼而提高免疫治療的抗腫瘤能力[32]。因此，EGFR-TKI聯(lián)合免疫抑制劑的治療方式可能成為EGFR突變NSCLC患者新的治療策略。

CheckMate012是一項Ⅰ期臨床研究，旨在探索納武單抗聯(lián)合不同藥物（如厄洛替尼、貝伐珠單抗、依匹木單抗或含鉑雙藥）化療治療晚期NSCLC患者的效果；其中納武單抗聯(lián)合厄洛替尼組納入了20例既往EGFR-TKI治療后耐藥的晚期NSCLC患者和1例未經(jīng)EGFR-TKI治療的EGFR突變晚期NSCLC患者，研究結(jié)果顯示，入組人群的治療效果良好，患者的中位無病生存時間為5.1個月（95%CI：2.3～12.1），中位總生存時間為18.7個月（95%CI：7.3～尚未到達）；而且整體耐受性可，有5例患者出現(xiàn)了3級不良反應(yīng)，包括肝酶升高（n=2）、腹瀉（n=2）、體重下降（n=1），未見4級不良反應(yīng)發(fā)生[33]。該結(jié)果為一代EGFR-TKI耐藥后患者的治療提供了新的思路；但是由于該研究入組病例數(shù)偏少，因而研究結(jié)果尚無法推廣并應(yīng)用于臨床實踐。

TATTON研究是一項ⅠB期臨床研究，主要探索奧希替尼聯(lián)合得瓦魯單抗治療EGFR突變晚期NSCLC患者的最佳劑量和安全性[34]。該研究中期發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組患者間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率明顯升高，甚至高達38%（13/34）。因此，該研究的后期Ⅲ期隨機對照研究——CAURAL（NCT02454933）研究[35]提前關(guān)組。該研究最終只納入了29例EGFR突變晚期NSCLC患者，研究結(jié)果顯示，接受奧希替尼聯(lián)合得瓦魯單抗治療的EGFRT790M突變晚期NSCLC患者的ORR低于接受奧希替尼單藥治療的患者（64%vs80%）。因此，針對EGFRT790M突變晚期NSCLC患者仍應(yīng)首選奧希替尼治療。

上述臨床試驗入組的病例數(shù)較少，所以無論一代EGFR-TKI還是三代EGFR-TKI聯(lián)合免疫抑制劑的治療效果均有待進一步探索驗證。另外，TATTON研究提示，在類似的臨床研究中，研究者需要密切關(guān)注入組人群的不良反應(yīng)發(fā)生情況，確?；颊甙踩那疤嵯芦@得最佳療效[34]。

2.2 免疫抑制劑聯(lián)合化療

多項基礎(chǔ)研究表明，化療可以降低調(diào)節(jié)性T細胞的活性，增強腫瘤抗原的交叉呈遞，并降低腫瘤細胞中PD-L1的表達水平[36-40]。另外，大量的臨床前模型驗證，抗血管抑制劑聯(lián)合免疫治療在NSCLC中具有協(xié)同增效的作用[41-42]。因此，理論上，化療聯(lián)合免疫治療具有協(xié)同抗腫瘤的作用。

IMpower150研究首次將免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療及抗血管生成藥物用于一線治療晚期非鱗NSCLC的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果證實，四藥聯(lián)合方案（阿特珠單抗+貝伐珠單抗+含鉑雙藥化療方案）可以給晚期NSCLC患者帶來明顯的生存優(yōu)勢。同時，該研究還發(fā)現(xiàn)，接受阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療治療的EGFR/ALK突變陽性晚期非鱗NSCLC患者的中位PFS長于接受化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療的患者（9.7個月vs6.1個月，HR=0.59，95%CI：0.37～0.94，P=0.0253）。在總生存方面，目前的證據(jù)尚不成熟，但是整體趨勢上四藥聯(lián)合治療表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢[43-45]。因此，IM power150研究給EGFR突變陽性晚期非鱗NSCLC患者帶來了免疫抑制劑聯(lián)合治療的希望?；谠擁椦芯拷Y(jié)果，其他免疫抑制劑聯(lián)合化療或聯(lián)合抗血管生成藥物的臨床研究如KEYNOTE-789研究及CheckMate 722研究[46]等陸續(xù)地開展，期待后續(xù)相關(guān)的結(jié)果公布。

3 EGFR突變晚期NSCLC 患者免疫治療的前景與挑戰(zhàn)

EGFR突變NSCLC患者的免疫微環(huán)境表型與EGFR基因通路有關(guān)。當(dāng)EGFR基因通路處于激活狀態(tài)時，其配體雙調(diào)蛋白（amphiregulin，AREG）會通過EGFR/糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）/叉 頭 框 蛋 白 3（forkhead box P3，F(xiàn)OXP3）通路促進調(diào)節(jié)性T細胞的產(chǎn)生或維持其功能[47]；同時，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）作為EGFR通路下游信號分子可以促進耐受性樹突狀細胞（dendritic cell，DC）和骨髓來源的抑制性細胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）的產(chǎn)生[48-50]。當(dāng)EGFR基因通路處于激活狀態(tài)時，腫瘤細胞分泌的EGFR蛋白可以通過以上機制作用于免疫細胞，進而使機體進入免疫抑制或免疫豁免狀態(tài)。因此，在免疫治療領(lǐng)域，EGFR突變晚期NSCLC患者會在治療方面遇到很多難題。例如EGFR-TKI耐藥后晚期NSCLC患者使用免疫檢查點抑制劑治療的療效預(yù)測指標有哪些？EGFR突變晚期NSCLC患者何時使用免疫抑制劑的治療效果更好？免疫治療是否可以作為EGFR突變晚期NSCLC患者的治療基石，推進至一線治療？至今，美國臨床研究注冊中心有很多相關(guān)的研究，其中KEYNOTE-789、CheckMate 722計劃使用免疫抑制劑聯(lián)合化療二線或三線治療EGFR突變晚期NSCLC患者；NCT02879994是派姆單抗一線治療EGFR突變晚期NSCLC患者的臨床試驗，暫時尚未入組患者。這些臨床研究都是探索EGFR突變晚期NSCLC患者使用免疫治療的最佳策略，期待后續(xù)的研究結(jié)果給患者帶來新的治療方案。

4 小結(jié)

目前EGFR突變晚期NSCLC患者在治療方面遇到瓶頸期，免疫治療作為一種新興的治療方法，將會成為該類患者后續(xù)治療的選擇之一。盡管目前臨床研究結(jié)果整體不容樂觀，但是免疫抑制劑聯(lián)合治療可以有望成為EGFR突變晚期NSCLC患者后續(xù)的治療方式之一。另外，EGFR-TKI耐藥后仍然有少部分EGFR突變晚期NSCLC可以從免疫治療獲益，但是相關(guān)的療效預(yù)測指標并不明確；因此，期待更多的臨床研究及基礎(chǔ)研究關(guān)注該類患者，進一步探索與發(fā)現(xiàn)更多的治療選擇。