徐璟，孫國平

作者單位：安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，合肥 安徽 230022

結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心（international agency for research on cancer，IARC）的資料顯示，2012年全世界共有136萬結(jié)直腸癌新發(fā)病例，是僅次于肺癌和乳腺癌的第三大增長最快的惡性腫瘤；而結(jié)直腸癌死亡13.9萬例，位于肺癌、肝癌、胃癌和食管癌之后［1］。在中國，根據(jù)中國國家癌癥中心發(fā)表的《2015年中國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)》顯示，在我國僅2015年癌癥新發(fā)病例數(shù)約為429.2萬人，其中結(jié)直腸癌為37.6萬人，因結(jié)直腸癌死亡病人19.1萬人，其中男性11.1萬人，女性8.0萬人［2］。因此，結(jié)直腸癌在全世界范圍內(nèi)威脅著人類的健康。

阿司匹林又名乙酰水楊酸（acetylsalicylic acid，ASA），是一種水楊酸類非甾體抗炎藥。它能夠抑制血栓素A2（thromboxane，TXA2）的促血小板凝集作用，發(fā)揮抗血小板作用。阿司匹林最初于1899年上市，在此后的一百多年時(shí)間里，仍然是最基礎(chǔ)的抗血小板藥物之一。長期以來，包括美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)特別工作組（american college of cardiology/american heart association task force，ACC/AHA）等在內(nèi)的多個(gè)研究機(jī)構(gòu)推薦，將低劑量阿司匹林用于急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的二級預(yù)防［3］。近年來，越來越多研究顯示，對于長期服阿司匹林的病人，伴隨著心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的降低，病人腫瘤的發(fā)病率也顯著下降。美國預(yù)防服務(wù)工作組（U.S.preventive services task force，USPSTF）也已發(fā)布一項(xiàng)建議，將低劑量阿司匹林列為50～59歲成人結(jié)直腸癌的一級預(yù)防措施［4］。同年，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（the national comprehensive cancer network，NCCN）在線發(fā)布了最新版結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南，推薦將阿司匹林用于結(jié)直腸癌根治術(shù)后預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)（https：//www.nccn.org）。因此，阿司匹林預(yù)防腫瘤發(fā)生的作用也越來越受到重視。本文旨在對阿司匹林在結(jié)直腸癌防治中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 阿司匹林的抗腫瘤的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

阿司匹林除了經(jīng)典的預(yù)防心血管疾病作用之外，還因其潛在抗腫瘤作用受到關(guān)注。目前已經(jīng)有多項(xiàng)阿司匹林對結(jié)腸直腸癌的預(yù)防作用的權(quán)威研究，包括大樣本量的對照研究以及相關(guān)的薈萃分析，這些結(jié)果均顯示長期服用低劑量阿司匹林可顯著降低結(jié)直腸癌腫瘤的發(fā)病率［5-6］。阿司匹林抗腫瘤作用不僅局限于結(jié)直腸腫瘤，在食管癌、胃癌、膽管癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和肺癌等腫瘤中均具有抗腫瘤作用［7］。但總體上，阿司匹林降低胃腸道腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最為顯著。

Rothwell等［8］在一項(xiàng)納入了5項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)（共包括1.35萬例受試者，平均隨訪時(shí)間18.3年）的薈萃分析顯示，持續(xù)使用阿司匹林10年以上可降低結(jié)直腸癌的發(fā)生率及結(jié)直腸癌病人的病死率10%～20%；使用阿司匹林20年后，可使結(jié)直腸癌發(fā)生率降低30%。此后，該研究團(tuán)隊(duì)的另一項(xiàng)薈萃分析中顯示，長期使用阿司匹林不但能顯著降低結(jié)直腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)（優(yōu)勢比OR0.62；CI95%0.58～0.67；P＜0.000 1），并且還能夠有效減少結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（OR0.69；95%CI0.57～0.83；P＜0.000 1）［9］。另外，Women’s Health Study（WHS）［10］是一項(xiàng)歷時(shí) 8 年的探討低劑量阿司匹林對腫瘤預(yù)防作用的隨機(jī)對照研究，共納入了3.99萬例女性受試者。結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，長期口服阿司匹林的受試者，乳腺癌及肺癌的發(fā)生率并差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是結(jié)直腸癌尤其是早期結(jié)直腸癌的發(fā)生率顯著減少（風(fēng)險(xiǎn)比HR＝0.80；95%CI0.67～0.97；P＝0.021），使用阿司匹林10年后，改善結(jié)直腸癌生存率的作用開始顯現(xiàn)，而隨訪18年后，結(jié)直腸癌的發(fā)生率比安慰劑組降低達(dá) 20%（HR＝0.80；95%CI0.67～0.97；P＝0.021）。最近的研究是2017年Giampieri等［11］的一項(xiàng)隨機(jī)對照研究顯示，所有66例采用卡培他濱聯(lián)合瑞格菲尼和TAS-102治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人中，阿司匹林組的病情控制率顯著高于非阿司匹林組（80%比30%，P＜0.001），并且阿司匹林組病人的生存率顯著高于非阿司匹林組（14.7比8.7月；HR＝0.43；95%CI0.26～0.72；P＝0.0023），顯示阿司匹林能夠明顯改善轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌預(yù)后。當(dāng)然，也有研究得出相反的結(jié)果，比如Gray等［12］的一項(xiàng)最新的隊(duì)列研究顯示，在臨床分級為Dukes’A-C的8 391例結(jié)直腸癌病人中，隨訪3.6年后有1 064例病人死亡，病人的死亡率與阿司匹林使用并無明顯相關(guān)性（HR＝1.17，95%CI1.00～1.36）。但總體上，大多數(shù)的研究表明，使用低劑量阿司匹林可以降低結(jié)直腸癌的發(fā)生率、復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)甚至死亡率。

2 阿司匹林的適宜劑量和使用時(shí)長

阿司匹林的不良作用通常與劑量相關(guān)，因此，阿司匹林在預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生中，所需的最低有效劑量是個(gè)非常重要的問題。來自心血管研究的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs）顯示，阿司匹林對心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防效果與使用時(shí)間有關(guān)，而與劑量大小無關(guān)，即使劑量相對較低也可觀察到有效性。例如，上述Rothwell等［8］的薈萃分析顯示，相對于低劑量阿司匹林（75 mg/d），更高劑量的阿司匹林（75～325 mg/d）在預(yù)防結(jié)直腸癌發(fā)生方面并不增加收益，其HR分別為0.76（95%CI0.52～1.10）和0.76（95%CI0.63～0.94）。另外，Lotrionte等［13］在最近的一項(xiàng)薈萃中，綜合分析了11個(gè)不同劑量阿司匹林在預(yù)防腫瘤發(fā)生作用的研究，在不增加胃腸道出血等不良反應(yīng)的情況下，阿司匹林平均劑量為100 mg/d在降低病人腫瘤發(fā)病率、總死亡率以及腫瘤相關(guān)死亡率方面最有效，而較高劑量的阿司匹林在減少心血管疾病方面更為有效。另外，不同劑量的阿司匹林（81～325 mg/d）還能有效預(yù)防腺瘤的復(fù)發(fā)，但不同劑量的阿司匹林預(yù)防效果相差較大。一項(xiàng)薈萃分析顯示，相對于使用較高劑量（300～325 mg/d）阿司匹林，僅低劑量（81～160 mg/d）阿司匹林可降低復(fù)發(fā)性腺瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。但是另外的研究顯示，對所有腺瘤和晚期腺瘤，低劑量（81～160 mg/d）和高劑量（300～325 mg/d）阿司匹林均具有降低發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的作用［14］。Chan等［15］的研究結(jié)果進(jìn)一步顯示，阿司匹林的短期、規(guī)律使用與結(jié)腸直腸腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)呈顯著負(fù)相關(guān)，并且阿司匹林降低結(jié)直腸腺瘤風(fēng)險(xiǎn)的作用符合劑量-效應(yīng)關(guān)系，使用阿司匹林劑量每周超過4 550mg的病人中，其結(jié)直腸腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)減低到最小（相對危險(xiǎn)性RR＝0.49，95%CI0.36～ 0.65）。

目前對于阿司匹林預(yù)防結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的適宜時(shí)長暫無定論，但主流觀點(diǎn)認(rèn)為，阿司匹林需要長期使用才具有降低腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及死亡率的作用。Algra等［9］的一項(xiàng)大樣本量的隊(duì)列研究顯示，長期使用的低劑量阿司匹林可使因結(jié)直腸癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。而Rothwell等［8］的薈萃分析顯示，持續(xù)使用阿司匹林10年以上可降低結(jié)直腸癌的發(fā)生率及結(jié)直腸癌病人的病死率10%～20%；使用阿司匹林20年后，可使結(jié)直腸癌發(fā)生率降低30%以上。

綜上所述，低劑量（75～100 mg/d）與更高劑量的阿司匹林在預(yù)防結(jié)直腸癌發(fā)生及相應(yīng)死亡率方面均具有顯著效果，考慮到消化道出血等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，采用低劑量阿司匹林用于防止結(jié)直腸癌發(fā)生及降低死亡率更為合適，并且隨著阿司匹林使用時(shí)間的延長，其預(yù)防結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的收益也顯著增加。

3 阿司匹林的抗腫瘤機(jī)制

3.1 抑COX-2-PGE2機(jī)制目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，阿司匹林預(yù)防腫瘤的機(jī)制主要與其抑制環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）表達(dá)以及抗血小板作用相關(guān)。另外，越來越多的證據(jù)顯示，阿司匹林還可以通過抑制癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡等不同途徑，起到抑制腫瘤生成及生長的作用。炎癥介質(zhì)如細(xì)胞因子、花生酸類和生長因子等，在腫瘤細(xì)胞的生成及存活過程中起關(guān)鍵作用。COX主要包括兩種同工酶，即COX-1和COX-2。COX-1在大多數(shù)組織中呈現(xiàn)組成性表達(dá)，主要參與血管舒縮、血小板聚集等的調(diào)節(jié)；而COX-2主要在生長因子、致癌物質(zhì)以及炎性因子的誘導(dǎo)下大量生成，是花生四烯酸合成前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）等初始步驟中的關(guān)鍵限速酶。PGE2是炎癥反應(yīng)的主要產(chǎn)物之一，也可由腫瘤細(xì)胞大量產(chǎn)生。體內(nèi)PGE2與細(xì)胞表面前列腺素受體結(jié)合后，通過上調(diào)PI3K、MAPK、ERK和cAMP/蛋白激酶等多種信號通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和抑制凋亡發(fā)生，PI3K等信號上調(diào)可反饋性增強(qiáng)COX-2活性和PGE2的合成［16］。通過上述正反饋機(jī)制，PGE2可以增加細(xì)胞增殖、遷移和侵襲力、促進(jìn)血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞凋亡以及調(diào)節(jié)細(xì)胞和體液免疫，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生及轉(zhuǎn)移［17］。

阿司匹林最主要的藥理作用是通過不可逆修飾COX-2結(jié)構(gòu)，進(jìn)而抑制PGE2等的產(chǎn)生。目前的研究傾向于認(rèn)為，是COX-2的過度表達(dá)，促使慢性炎癥向惡性腫瘤轉(zhuǎn)化，促進(jìn)惡性腫瘤的增殖與免疫逃避，是結(jié)直腸癌發(fā)生的主要原因。有充分證據(jù)表明，即使是低劑量的阿司匹林（＜75 mg/d），也能夠通過抑制COX-2起到保護(hù)血管及抑制腫瘤生長的作用［18］。在小鼠結(jié)直腸腫瘤模型中，給予阿司匹林可顯著誘導(dǎo)結(jié)直腸腺瘤的消退；給予PGE2可顯著降低阿司匹林這種抑制腫瘤的作用，而且致癌物誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加；敲除PGE2受體（包括EP1-EP4受體等）后，PGE2作用減低，小鼠增生性病變（包括異常隱窩灶、息肉和腫瘤形成）也明顯減少［19］。臨床研究也表明，阿司匹林可顯著減少COX-2陽性的結(jié)直腸癌發(fā)生率，而與COX-1無顯著相關(guān)性［20］。另一方面，免疫細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子在腫瘤發(fā)生中也起到重要作用。其中，IL-10起到抑制細(xì)胞免疫的作用，增加腫瘤細(xì)胞惡性程度，而IL-12可促進(jìn)細(xì)胞免疫活性進(jìn)而起到有效的抗腫瘤作用［21-22］。PGE2可以調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞分泌的IL-10和IL-12之間的平衡，促進(jìn)IL-10大量分泌以及降低IL-12生成，起到促進(jìn)腫瘤發(fā)生的作用。而阿司匹林可恢復(fù)炎癥因子的平衡，增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，從而預(yù)防腫瘤形成。

3.2 非COX-2機(jī)制阿司匹林的抗腫瘤作用還可以通過許多非COX通路實(shí)現(xiàn)。研究顯示，腫瘤細(xì)胞可誘導(dǎo)血小板激活，后者可通過釋放血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等促進(jìn)免疫逃避的發(fā)生，同時(shí)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散。另外，阿司匹林通過抑制血小板-腫瘤細(xì)胞間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），影響腫瘤細(xì)胞的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力。E鈣黏蛋白（E-cadherin）是EMT基因之一，普遍存在于各類上皮細(xì)胞中，在維持細(xì)胞形態(tài)和細(xì)胞黏附上發(fā)揮重要作用，卻在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，增強(qiáng)腫瘤侵襲力，并降低細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞裂解。阿司匹林可以通過上調(diào)E鈣黏蛋白表達(dá)水平，從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞EMT的發(fā)生，進(jìn)而削弱腫瘤細(xì)胞的侵蝕轉(zhuǎn)移能力［7，23］。阿司匹林直接調(diào)節(jié)致癌基因誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子如誘導(dǎo)核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）等的表達(dá)，后者與結(jié)直腸癌形成密切相關(guān)［17］。生理狀態(tài)下，NF-κB與抑制蛋白（inhibitor-κ binding protein，IκB）結(jié)合后，以非活性的形式存在，而腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等炎癥因子通過磷酸化降解IκB，使NF-κB的核定位信號暴露，隨后與特異性κB序列結(jié)合，誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄［24］。NF-κB高表達(dá)還能夠促進(jìn)TNF-α、IL-8以及COX-2等合成，因而NF-κB可作為阿司匹林抗腫瘤的重要靶點(diǎn)之一。阿司匹林還可能通過作用于腫瘤啟動(dòng)子、腫瘤抑制因子、DNA修復(fù)基因，以及調(diào)節(jié)Wnt/β-連環(huán)蛋白等途徑增加腫瘤細(xì)胞的凋亡。但是阿司匹林通過這些通路起作用，可能需要較大劑量，研究顯示，病人使用阿司匹林300 mg/d的劑量可能顯示出上述細(xì)胞因子變化［25］。越來越多的證據(jù)顯示，阿司匹林可以各種不同途徑起到抗腫瘤作用，有待進(jìn)一步深入研究。

4 小結(jié)

在過去的幾十年中，對于低劑量阿司匹林抗腫瘤作用的認(rèn)識(shí)，已經(jīng)有了很大的發(fā)展。阿司匹林抑制COX是其抗炎、抗血小板及抗腫瘤作用的主要機(jī)制之一，相關(guān)研究進(jìn)一步擴(kuò)展了我們對血小板與腫瘤細(xì)胞之間相互關(guān)系的認(rèn)識(shí)。本文回顧了目前阿司匹林抗腫瘤研究中具有代表性的臨床試驗(yàn)及機(jī)制研究，這些研究的證據(jù)表明，低劑量阿司匹林（75～100 mg/d）可以顯著降低結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)，其二級預(yù)防的益處/風(fēng)險(xiǎn)比顯然是很高的。而且，越來越多的證據(jù)顯示，阿司匹林除了傳統(tǒng)意義上降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)外，還具有全面降低結(jié)直腸良惡性腫瘤發(fā)生、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及死亡率等作用。采用最低有效劑量或給予胃黏膜保護(hù)劑等相關(guān)補(bǔ)救措施，也大大降低了阿司匹林使用風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步抵消了對阿司匹林的胃腸道出血等潛在副作用的擔(dān)憂?？傊谂R床實(shí)踐中，要根據(jù)個(gè)體的情況確定用藥劑量及用藥時(shí)長，制定個(gè)性化的阿司匹林抗腫瘤的具體方案。