江曉燕，甘巧蓉，李孝樓，李 芹，陳明勝

肝功能衰竭（肝衰竭）易引起獲得性凝血紊亂，從而導(dǎo)致機(jī)體出血[1]。但與同等程度的先天性凝血因子缺乏患者相比，肝衰竭、肝硬化患者出血并不多見[2]。肝衰竭、肝硬化患者在凝血因子顯著減少的同時，抗凝物質(zhì)也顯著下降，因此該類患者的凝血紊亂不是單純的凝血因子減少，而是凝血因子和抗凝物質(zhì)均顯著低于正常指標(biāo)，導(dǎo)致原先精巧的凝血和抗凝平衡因兩者水平的低下和制衡能力的下降更易被打破。目前廣泛用于檢測肝病患者凝血功能的是凝血試驗(yàn)，諸如常規(guī)凝血功能指標(biāo)PT和APTT，PT延長與肝衰竭的嚴(yán)重程度相關(guān)，是一項(xiàng)可用于預(yù)測患者預(yù)后的指標(biāo)[3]。但在凝血試驗(yàn)檢測時，因血漿中去除了PLT和其他血細(xì)胞，PT和APTT僅能檢測促凝血因子[2]，并不能準(zhǔn)確預(yù)測患者的出血風(fēng)險。而血栓彈力圖（thromboelastography,TEG）則能在血液的凝固過程中監(jiān)測凝血因子、PLT功能以及纖維蛋白溶解的活性，反映生理狀態(tài)下PLT參與凝血過程的全貌。目前TEG 已成功應(yīng)用于凝血功能障礙患者的診斷，手術(shù)過程中凝血功能的監(jiān)測及抗凝治療效果的評價[4]。因此本研究通過TEG檢測乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭（HBV-related acute-on-chronic liver failure,HBV-ACLF）患者的凝血功能，對TEG在預(yù)測該類患者出血風(fēng)險及預(yù)后方面的價值進(jìn)行評估。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2015年1月 2016年6月在福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院就診并被確診為HBVACLF患者83例。采用中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會制定的《肝衰竭診療指南（2012年版）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：HBV-ACLF患者TBIL＞250 μmol/L（或每日上升速度＞25 μmmol/L）且凝血酶原國際比值（international normalized ratio,INR）＞1.5時為入組基線。納入標(biāo)準(zhǔn)： 年齡＞18歲且＜65歲患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他肝炎病毒、乙醇、藥物、中毒等原因或合并該類疾病導(dǎo)致的肝衰竭患者；②伴有彌散性血管內(nèi)凝血患者；③心、腦梗死非穩(wěn)定期患者；④妊娠晚期患者；⑤由于其他疾病而須要長期抗凝治療的患者；⑥肝細(xì)胞癌或其他惡性腫瘤有肝臟轉(zhuǎn)移的患者。所有患者從入組基線起進(jìn)行90 d的隨訪，期間合并消化道出血19例（出血組），無消化道出血64例（未出血組）；死亡37例（死亡組），生存46例（生存組）。

1.2 方法 收集患者年齡、性別等一般資料，入組當(dāng)日進(jìn)行TEG檢測（美國血液技術(shù)公司TEG 5000型血栓彈力圖儀），并同時檢測凝血功能（法國stago全自動凝血分析儀）、血常規(guī)、生化全套（美國Beckman全自動生化分析儀 AU5800）等。

統(tǒng)計分析患者的性別、年齡以及實(shí)驗(yàn)室檢查等指標(biāo)。同時統(tǒng)計TEG參數(shù)值：凝血反應(yīng)時間（R值）、 凝血形成時間（K值）、凝固夾角（α-角）、最大血塊強(qiáng)度（MA值）、綜合凝血指數(shù)（CI值）。對上述指標(biāo)在出血組與非出血組之間、死亡組與生存組之間的差異進(jìn)行比較。并對TEG參數(shù)與凝血功能及其他生化指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，正態(tài)分布的計量資料用±s表示，非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（四分位間距）表示，即M（IQR）描述；計數(shù)資料用例及百分?jǐn)?shù)表示。計量資料組間均值比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)、U檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)系數(shù)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。應(yīng)用ROC曲線評價R值、PT對HBV-ACLF患者預(yù)后的判斷能力。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 共納入83例HBV-ACLF患者，其中男71例，女12例，平均年齡（44.3±10.6）歲；住院時間1～164 d；疾病早期患者15例，中期57例，晚期11例。所有患者入院后均在內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上加或不加人工肝治療。在90 d的隨訪期間出血19例，死亡37例，病死率為44.58%。

2.2 出血組與未出血組TEG參數(shù)及凝血指標(biāo)比較出血組的R值、PT均較未出血組明顯延長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；INR、K值、α-角、MA值、CI值在2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 出血組與無出血組TEG參數(shù)、凝血指標(biāo)比較Table 1 Comparison of TEG indexes and coagulation indexes between bleeding group and non-bleeding group

2.3 死亡組與生存組TEG參數(shù)、凝血及其他生化指標(biāo)比較 83例患者TEG的參數(shù)R值均在正常范圍內(nèi)，平均值為（5.03±2.68）min，K值平均值為（3.42±2.56）min，α-角平均值為（64.61±9.96）deg，MA值平均值為（45.03±8.96）min，CI值平均值為 -（1.69±1.22）。

生存組與死亡組TEG參數(shù)、凝血及其他生化指標(biāo)分析結(jié)果如表2所示，死亡組年齡、R值、K值、PT、INR、TBIL、血清肌酐（serum creatinine,Scr）水平均明顯高于生存組，而CI值、α-角、MA值、凝血酶原活動度（prothrombin activity,PTA）、抗凝血酶III（antithrombin Ⅲ,AT-III）、AFP水平均低于生存組（P均＜0.05）。

2.4 TEG參數(shù)與凝血功能及生化指標(biāo)的相關(guān)性 分析TEG參數(shù)和凝血功能及生化指標(biāo)的相關(guān)性結(jié)果顯示：R值和PT、INR呈正相關(guān)，與纖維蛋白原（fibrinogen,Fg）呈負(fù)相關(guān)；K值與PT呈正相關(guān)，與Fg、PLT呈負(fù)相關(guān)；α-角、MA值及CI值都與PT、INR、TBIL呈負(fù)相關(guān)，與Fg呈正相關(guān)，MA值、CI值與PLT呈正相關(guān)（表3）。

表2 死亡組與生存組TEG參數(shù)、凝血及肝功能等臨床指標(biāo)比較Table 2 Comparison of clinical indicators such as TEG index,coagulation test and liver function index between death group and survival group

表3 TEG參數(shù)與凝血及其他生化指標(biāo)的相關(guān)系數(shù)Table 3 Correlation coefficient between TEG indexes and coagulation and biochemical indicators

2.5 R值與PT對HBV-ACLF患者死亡的預(yù)估能力評價 R值與凝血因子功能相關(guān)，而PT是肝衰竭預(yù)后評估的重要指標(biāo)，我們應(yīng)用ROC曲線就二者對HBV-ACLF患者預(yù)后的判斷能力進(jìn)行評價。PT和R值對其90 d生存率評估的AUC分別為0.816和0.655（見圖1）。由此可見，PT對HBVACLF患者預(yù)后的預(yù)估能力高于R值。

3 討 論

圖1 PT和TEG R值對預(yù)后評價的ROC曲線Figure 1 ROC curve of PT and TEG R value for prognosis evaluation

TEG能以圖形的方式，動態(tài)、完整地監(jiān)測機(jī)體從凝血開始至血凝塊形成及纖維蛋白溶解的全過程，可對凝血因子、纖維蛋白原、PLT聚集功能以及纖維蛋白溶解等方面進(jìn)行全面的檢測和評估[5]。TEG參數(shù)R值為凝血反應(yīng)時間，即從反應(yīng)開始至曲線振幅上升至2 mm所需的時間，其結(jié)果對應(yīng)的是多種凝血因子逐步激活導(dǎo)致纖維蛋白形成的過程。該參數(shù)主要受凝血因子和抗凝劑影響，當(dāng)凝血因子活性增高時R值縮短，當(dāng)凝血因子缺乏或活性較低及應(yīng)用抗凝劑時R值延長[6]。

多項(xiàng)研究結(jié)果表明，TEG參數(shù)在評估凝血功能狀態(tài)方面優(yōu)于PT、INR、APTT、PLT 、激活全血凝固時間等常規(guī)指標(biāo)[4，7-8]。趙清平等[9]對不同階段肝病患者（慢性肝炎、肝硬化代償期、肝硬化失代償期、慢性肝衰竭患者）TEG的 R值與PT的一致性分析做了統(tǒng)計，結(jié)果顯示慢性肝炎患者R值與PT的一致率為34.15%，而慢性肝衰竭患者R值與PT一致率僅為13.95%，慢性肝衰竭期患者由于肝細(xì)胞大面積壞死，肝臟迅速縮小，合成凝血因子的功能發(fā)生障礙，PT和APTT絕大多數(shù)表現(xiàn)為延長，但其TEG 結(jié)果多表現(xiàn)為正常。本研究結(jié)果顯示83例HBV-ACLF患者TEG的R值也都在正常范圍之內(nèi)，而PT、APTT均明顯延長，說明肝衰竭患者的出血風(fēng)險并沒有常規(guī)凝血功能指標(biāo)所預(yù)測的那么高。常規(guī)凝血試驗(yàn)往往高估了患者出血的風(fēng)險，增加了患者成分輸血的幾率以及由此導(dǎo)致的風(fēng)險。

本研究又進(jìn)一步分析了HBV-ACLF患者消化道出血組與無消化道出血組的TEG參數(shù)，結(jié)果顯示消化道出血組R值明顯高于無消化道出血組，但2組的INR卻無差異。與Chau等[10]的研究結(jié)果類似。因此，TEG參數(shù)中的R值比INR更適合用來預(yù)測HBV-ACLF患者的出血風(fēng)險。本研究還顯示在生存組和死亡組之間TEG各參數(shù)值比較存在一定差異，死亡組患者的R值、K值均延長，α-角和MA值、CI值減小，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。進(jìn)一步比較了R值和PT對HBV-ACLF患者預(yù)后的評價，發(fā)現(xiàn)在預(yù)后評估方面PT優(yōu)于R值。

綜上所述，HBV-ACLF患者凝血功能低下，處于一種低水平的 凝血再平衡狀態(tài) ，常規(guī)的凝血功能檢測不能準(zhǔn)確地反映病理狀態(tài)下的 再平衡 ，從而高估了肝衰竭患者出血的風(fēng)險。TEG檢測彌補(bǔ)了該方面的不足，動態(tài)監(jiān)測患者的凝血過程，較常規(guī)凝血功能檢測更真實(shí)地反映機(jī)體內(nèi)凝血再平衡狀態(tài)，在臨床中評價出血風(fēng)險更為敏感。