王茜，張雷

（昆山市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，江蘇省昆山市215300）

頭霉素類抗菌藥物的母核7位上為甲氧基，其通過抑制敏感細(xì)菌的細(xì)胞壁合成而起到殺菌作用；主要用于厭氧菌和需氧菌混合感染，如盆腔炎、肺膿腫等。因其化學(xué)結(jié)構(gòu)與頭孢菌素類相似，故兩者的藥物不良反應(yīng)(ADR)情況亦有所相似[1，2]。鑒于頭霉素類藥物使用的普遍性，現(xiàn)對(duì)我院2011～2017年上報(bào)的該類藥物致ADR報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，找出其特點(diǎn)和相關(guān)影響因素，防范用藥風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

收集我院2011年1月～2017年12月上報(bào)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的88例頭霉素類抗菌藥物不良反應(yīng)報(bào)告，借助Excel表對(duì)患者的基本信息、用藥情況、ADR發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并利用SPSS 24.0軟件進(jìn)行影響因素分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

在發(fā)生ADR的88例患者中，男性45例(占51.1%)，女性43例(占48.9%)；年齡在1～89歲，平均年齡為(52.19±7.36)歲，具體見表1。男、女性發(fā)生ADR的比例基本相當(dāng)，男性患者稍多。由于頭霉素類藥物可用于婦科腹腔內(nèi)、盆腔內(nèi)感染，男性泌尿道疾病，對(duì)支氣管炎、肺炎等下呼吸道的感染也適用，使用人群和適應(yīng)證范圍較廣，故男、女性患者使用此藥的比例接近。其中，有既往食品、藥物過敏史患者4例(占4.5%,其中3例對(duì)青霉素過敏，1例對(duì)海鮮、花生、黃酒過敏)，無既往食品藥物不良反應(yīng)的患者77例(占87.5%)，不詳?shù)幕颊?例(占8.0%)，其中2例患者有較為嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病（慢性腎炎、紅斑狼瘡）。

表1 2011～2017年發(fā)生頭霉素類藥物不良反應(yīng)的患者年齡分布

2.2 ADR涉及的藥品及給藥途徑

所有ADR報(bào)告的給藥途徑均為靜脈滴注，共涉及2個(gè)品種，其中頭孢西丁最多（60例，占68.2%），其次為頭孢美唑（28例，占31.8%）。

2.3 患者的原發(fā)性疾病

在88例頭霉素類藥物不良反應(yīng)報(bào)告中，原發(fā)性疾病主要為呼吸系統(tǒng)疾病42例(占47.7%)、骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)22例(占25.0%)，泌尿生殖系統(tǒng)感染15例(占17.0%)，其他疾病9例(占10.2%)。其中，所患的原發(fā)性疾病較多的為肺炎、支氣管炎、咳嗽、骨折、泌尿道感染、肛周感染等系統(tǒng)疾病。

2.4 ADR累及的器官/組織

頭霉素類藥物所致的ADR主要累及皮膚黏膜系統(tǒng)、全身性損害和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，構(gòu)成比為87.6%。其中，以皮膚黏膜系統(tǒng)的損害較為突出，具體情況見表2。

表2 ADR涉及的器官/系統(tǒng)分類及臨床表現(xiàn)

2.5 ADR轉(zhuǎn)歸及影響

頭霉素類藥物不良反應(yīng)較為輕微，所以大多數(shù)不良反應(yīng)發(fā)生后停用藥物，并給予相應(yīng)的對(duì)癥治療后都會(huì)好轉(zhuǎn)或治愈，對(duì)原患疾病的影響不大，只有1例（占1.1%）不良反應(yīng)病程延長，無死亡報(bào)告。

2.6 影響因素分析

Logistic回歸分析顯示，性別(男∶女＝45:43)不是ADR發(fā)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素（P＞0.05）；低齡（≤60∶＞60＝70∶18）是ADR發(fā)生的保護(hù)因素（P＜0.05），但年齡越大，發(fā)生率越高（OR＝3.889）；無過敏史(有∶無＝4∶84)是ADR發(fā)生的保護(hù)因素（P＜0.05），因此在首次用藥前還是要全面掌握患者情況，避免對(duì)藥物過敏的患者造成不必要的傷害；聯(lián)合用藥（是: 否＝52∶36）也不是ADR發(fā)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素（P＞0.05）；血藥濃度（≤40mg/kg∶＞40mg/kg＝32∶56）是ADR發(fā)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素（P＜0.05）；短療程（≤3天∶＞3天＝58∶30）是ADR發(fā)生的潛在保護(hù)因素（P＜0.05）。具體見表3。

表3 ADR的影響因素分析

3 討論

3.1 ADR發(fā)生的基本情況

從本次性別統(tǒng)計(jì)結(jié)果來看，女性患者的ADR發(fā)生率低于男性患者，但無顯著性差異，與文獻(xiàn)不太一致[3]。推測這可能在于女性因盆腔生理特點(diǎn)而較易受到感染外[4]，男性也會(huì)因生活習(xí)慣而多發(fā)尿道炎及前列腺炎等疾患，而慢性支氣管炎、肺炎等下呼吸道感染也無男女偏頗，故此次頭霉素類抗菌藥物治療的患者人群中男女基本持平。20歲及20歲以下的患者占21.6%，居于首位；尤其是18歲以下的未成年人有17例，其中10歲以下有13例，實(shí)屬不少，說明臨床在用藥時(shí)務(wù)必考慮未成年人尤其是兒童患者的實(shí)際情況，不因只顧療效而忽視安全性問題。因?yàn)閮和颊叩淖陨砩砉δ苌胁煌晟?，藥物容易吸收，血藥濃度能較快達(dá)到峰值，對(duì)藥物的敏感性又高，用藥稍有過量極易發(fā)生不良反應(yīng)[5]。因此，在遇到部分藥品說明書對(duì)于兒童用藥的用法用量標(biāo)注不夠細(xì)化，或只標(biāo)注慎用或禁用、尚不明確等模糊信息的情況下，更應(yīng)確保用藥的準(zhǔn)確性。60歲以上的老年人也較多，共18例（占20.5%），是此次ADR發(fā)生的第二大人群。研究普遍認(rèn)為，這可能是由于老年患者的肝、腎等器官功能的減退，會(huì)影響藥物在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)變化，藥物的消除減慢，從而較易出現(xiàn)毒性或過敏反應(yīng)，再加上靶器官對(duì)部分藥物的敏感性增強(qiáng)，都會(huì)導(dǎo)致ADR的發(fā)生[6]。因此，在老年人、兒童患者等特殊人群用藥時(shí)要個(gè)體化給藥，嚴(yán)格控制藥物濃度及滴速，避免ADR的發(fā)生。此外，Logistic回歸分析表明，藥物濃度過大（＞40mg/kg）是患者發(fā)生ADR的風(fēng)險(xiǎn)情形，如頭孢曲松鈉的溶液濃度過高，輕則可引起靜脈炎，重則因血藥濃度過高而加重腎損害[7]，但臨床似乎對(duì)此未給予足夠的重視。建議重視藥物劑量和濃度問題，按說明書規(guī)定的溶劑及其用量配制溶液，不得隨意改變。

3.2 藥物的不良反應(yīng)表現(xiàn)

頭霉素類藥物所致的ADR表現(xiàn)多樣。從表2可見，不良反應(yīng)主要涉及皮膚及其附件損害、全身性損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害。其中皮膚及其附件損害是變態(tài)反應(yīng)中較常見的一種，其發(fā)生率較高，主要表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹伴瘙癢等癥狀，這與其較易觀察且感官感受明顯有關(guān)[8]。除了考慮患者自身的體質(zhì)差異外，還可能是藥物在生產(chǎn)過程中混入其他雜質(zhì)或其代謝產(chǎn)物，再與體內(nèi)的蛋白等大分子載體發(fā)生不可逆性的結(jié)合，引起抗原-抗體反應(yīng)而出現(xiàn)過敏反應(yīng)的癥狀[9]。因此，在應(yīng)用頭霉素類抗菌藥物時(shí)要對(duì)患者的生理、病理及病情多個(gè)方面的因素加以考慮，以避免ADR的發(fā)生。

另外，全身性損害和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的ADR也應(yīng)引起足夠的重視。導(dǎo)致全身性損害的主要為喹諾酮類藥物，嚴(yán)重的表現(xiàn)為過敏樣反應(yīng)和過敏性休克，多為速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，經(jīng)治療或搶救后大都可以治愈，但對(duì)其危害的認(rèn)識(shí)不容忽視。此外，本次統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，驚厥、頭暈、抽搐等神經(jīng)精神癥狀也較多，這可能與頭霉素類抗菌藥物可抑制乙醛脫氫酶的活性，使血中的乙醛濃度升高有關(guān)，抑或用藥劑量過大，引起神經(jīng)系統(tǒng)的器官損害，導(dǎo)致平衡失調(diào)[1]。

3.3 藥物的不良反應(yīng)影響因素

由表3可見，除藥物濃度是不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)所在外，低年齡、無過敏史是其有利因素，而與聯(lián)合用藥與否、療程長短無關(guān)。但由于本次病例收集數(shù)據(jù)量不夠大，分析結(jié)果可能略有偏頗，故我們不能也可掉以輕心。有研究認(rèn)為[10]，聯(lián)合用藥使用得當(dāng)可快速緩解癥狀、縮短療程、提高治愈率，但由于藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)的相互作用影響，可能會(huì)使毒性增加。因此在給患者用藥時(shí)應(yīng)小心謹(jǐn)慎，加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)見。一定的療程是達(dá)到治療目的的保證，但療程過長易形成累積效應(yīng)，尤其是對(duì)老年人和兒童等代謝功能低下的人群，要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，做到按需給藥，同時(shí)加強(qiáng)臨床用藥監(jiān)護(hù)，盡量減少不良事件對(duì)患者造成的生理、心理傷害。

綜上所述，頭霉素類藥物在臨床抗感染領(lǐng)域作用確切，得到較為普遍的應(yīng)用，但對(duì)其不良反應(yīng)的發(fā)生也要保持高度重視。制定和建立突發(fā)事件應(yīng)急預(yù)案，強(qiáng)化臨床風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，對(duì)于過敏體質(zhì)及有青霉素及頭孢菌素類藥物過敏史的特殊人群，在謹(jǐn)慎使用的同時(shí)務(wù)必做到監(jiān)測到位[11]。同時(shí)，做好患者的用藥輿情宣傳，使其意識(shí)到用藥安全與不良反應(yīng)的辯證觀念，配合臨床做好用藥治療，及時(shí)識(shí)別藥物不良反應(yīng)，確保用藥的安全保障。