樂琪，朱同恩，莫志遠(yuǎn)，潘潔，馮留順

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝移植科，鄭州 河南 450000）

原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是危害生命健康的最主要的惡性腫瘤之一。肝細(xì)胞癌是最常見的肝癌類型，是世界范圍內(nèi)癌癥死亡的第二大原因，特別是在HBV和HCV感染率較高的亞洲和非洲國家[1-3]。據(jù)2012年統(tǒng)計(jì)，全世界約有78萬新發(fā)病例和74萬死亡病例，我國占新發(fā)病例的50%，且呈明顯的上升趨勢[4]。而目前肝癌根治術(shù)是治療HCC最有效的治療手段之一[5]。但術(shù)后的高復(fù)發(fā)率仍是影響HCC患者預(yù)后的主要影響因素[6]。因此，本研究旨在探討影響HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的影響因素，從而一定程度上預(yù)測HCC早期復(fù)發(fā)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014年1月1日—2016年1月1日450例HCC行根治術(shù)的患者臨床資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 首次發(fā)病且術(shù)前診斷為HCC；⑵ 術(shù)后切除標(biāo)本病理明確診斷為HCC。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 術(shù)后病理診斷為膽管細(xì)胞癌及其他病理結(jié)果；⑵ 二次手術(shù)或術(shù)前放療、化療；⑶ 合并肺、腦等其他臟器轉(zhuǎn)移；⑷ Child-Pugh分級C級的患者。

1.2 研究方法

通過嘉和病歷系統(tǒng)收集患者的臨床和病理學(xué)資料，包括術(shù)前一般資料（年齡、性別、BCLC分期、Child-Pugh分級、腫瘤數(shù)目、腫瘤最大直徑、是否存在 HBV/HCV感染、術(shù)前血清AFP水平等），手術(shù)相關(guān)資料（肝門阻斷時間、腫瘤分化程度、術(shù)中出血量、輸血量）等，手術(shù)方式均采用開腹肝癌切除術(shù)。

1.3 隨訪

術(shù)后隨訪1～48個月，通過電話或住院資料查詢記錄患者術(shù)后有無復(fù)發(fā)及復(fù)發(fā)時間，隨訪時間至2018年1月1日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 21.0專業(yè)統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，所有的計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，采用Cox比例風(fēng)險回歸分析肝癌復(fù)發(fā)的危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況

在450例行HCC切除術(shù)的患者中，經(jīng)術(shù)后隨訪得到，復(fù)發(fā)患者共182例（40.4%），其中術(shù)后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)患者53例（29.1%），術(shù)后6個月至1年內(nèi)復(fù)發(fā)患者62例（34.1%），術(shù)后1～2年內(nèi)復(fù)發(fā)患者67例（36.8%）。

2.2 患者術(shù)后復(fù)發(fā)危險因素的單因素分析

結(jié)果顯示：HCC患者手術(shù)切除后復(fù)發(fā)與腫瘤數(shù)目、腫瘤最大直徑、血清AFP水平、腫瘤分化程度有關(guān)（均P＜0.05），與年齡、性別、Child-Pugh分級、有無HBV/HCV感染、肝門阻斷時間、術(shù)中出血量、輸血量等方面，均無明顯關(guān)系（均P＞0.05）（表1）。

表1 HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)危險因素的單因素分析[n（%）]Table1 Univariate analysis of risk factors for recurrence in HCC patients [n (%)]

2.3 HCC術(shù)后復(fù)發(fā)危險因素的Cox比例風(fēng)險回歸分析

本研究以生存結(jié)局（HCC患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)）和無復(fù)發(fā)生存時間作為因變量，以單因素篩選的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的各相關(guān)因素作為自變量，進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分析（變量篩選方法Backward：LR，變量入選標(biāo)準(zhǔn)α=0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)為0.1）。結(jié)果：腫瘤數(shù)目、腫瘤最大直徑、門脈有無癌栓、血清AFP水平、腫瘤分化程度是HCC患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素（均P＜0.05）（表2）。

表2 HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)危險因素的Cox比例風(fēng)險回歸分析Table2 Cox proportional risk regression analysis of risk factors for recurrence in patients with hepatocellular carcinoma after operation

2.4 HCC術(shù)后復(fù)發(fā)危險因素的Cox比例風(fēng)險回歸分析模型

根據(jù)多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分析結(jié)果，擬合出HCC患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)風(fēng)險函數(shù)模型表達(dá)式為h（t）=h0exp（2.148X1+1.591X2+1.835X3+1.722X4+1.463X5）。該函數(shù)指數(shù)部分取值越大，則風(fēng)險函數(shù)h（t）越大，則患者早期復(fù)發(fā)風(fēng)險越高。預(yù)后指數(shù)（prognostic index，PI）=2.148X1+1.591X2+1.835X3+1.722X4+1.463X5。X1、X2、X3、X4、X5分別表示腫瘤數(shù)目、腫瘤最大直徑、門脈有無癌栓、血清AFP水平、腫瘤分化程度；并對該預(yù)測模型進(jìn)行似然比檢驗(yàn)，模型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=45.727，P＜0.001）。

3 討 論

在HCC患者諸多治療方案中，手術(shù)切除術(shù)作為目前首選的有效治療方案[7-8]。但是由于其復(fù)發(fā)率高，治療性肝切除術(shù)后的長期預(yù)后并不令人滿意。肝癌的復(fù)發(fā)一般考慮是由多中心癌變引起的，多中心癌變通常在肝切除術(shù)后較長時間發(fā)生，或轉(zhuǎn)移通常較早發(fā)生[9-10]。術(shù)后高復(fù)發(fā)率也是早期復(fù)發(fā)（＜2年）嚴(yán)重影響治療效果，腫瘤早期復(fù)發(fā)是影響HCC患者根治性肝切除術(shù)后長期生存的重要因素[11-12]。早期復(fù)發(fā)主要取決于原發(fā)（切除）腫瘤的侵襲性特征，如腫瘤大小、血管侵襲性和較高的血清AFP水平。這些關(guān)聯(lián)支持了早期復(fù)發(fā)可能源于原發(fā)腫瘤肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的觀點(diǎn)。相比之下，晚期復(fù)發(fā)主要與病因?qū)W和肝硬化背景有關(guān)，后者是肝癌發(fā)生的公認(rèn)危險因素，并為新腫瘤的發(fā)展提供了肥沃的土壤[13]。但同時，晚期HCC的腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后更可能由早期復(fù)發(fā)決定[14]，故本研究專對可能造成術(shù)后早期復(fù)發(fā)的各種危險因素展開討論。

本研究發(fā)現(xiàn)，在眾多影響因素中原發(fā)性肝癌患者手術(shù)切除后早期復(fù)發(fā)與門脈有無癌栓、腫瘤數(shù)目、腫瘤最大直徑、血清AFP水平、腫瘤分化程度有關(guān)。因此，通過建立函數(shù)模型h（t）=h0exp（2.148X1+1.591X2+1.835X3+1.722X4+1.463X5），能夠在一定程度上預(yù)測早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險程度。首先血管侵犯，特別是微血管侵犯，是一個導(dǎo)致患者腫瘤分期、腫瘤進(jìn)展更差的獨(dú)立的預(yù)后因素[15]。而門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）是肝癌患者常見的并發(fā)癥，常提示病情進(jìn)展、治療困難、預(yù)后差。本研究中術(shù)后有門靜脈癌栓的患者比沒有門脈癌栓的患者更容易復(fù)發(fā)（P＜0.05）。有研究[16]表示肝癌合并PVTT的發(fā)生率為44%～62.2%，中位生存期僅2.7個月。根據(jù)門靜脈癌栓的不同位置，可分為四型:I0 型為顯微鏡下形成癌栓，I型為癌栓累及二級及二級以上門靜脈分支（肝段門靜脈及以上）；II型累及一級門靜脈分支（門靜脈左右支）；III型累及門靜脈主干者為；IV型累及腸系膜上靜脈或下腔靜脈程氏分型[17]。由于門靜脈分支充當(dāng)肝癌的引流血管或肝癌通過靜脈壁的直接侵襲，腫瘤細(xì)胞侵入腫瘤所輸出的門靜脈分支的腔內(nèi)。PVTT的形成、腫瘤細(xì)胞侵入門靜脈分支腔可再次導(dǎo)致I型PVTT，而直接血管壁侵入可導(dǎo)致II型或III型PVTT，導(dǎo)致HCC切除術(shù)后的復(fù)發(fā)[18-19]。門脈有無癌栓形成也可能與微血管癌栓形成肝內(nèi)微轉(zhuǎn)移灶，而術(shù)中未能完全清除而致術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)[20]。

同樣，腫瘤的數(shù)目和最大直徑也是影響肝癌早期復(fù)發(fā)的主要影響因素之一。在本研究中，腫瘤數(shù)目越多，腫瘤最大直徑越大，術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性就越大（P＜0.05）。尤其是直徑＞5 cm 的大肝癌，通常具有較高的侵襲性，有研究[21]顯示肝癌直徑若＞5 cm，即使經(jīng)病理檢查發(fā)現(xiàn)手術(shù)切緣腫瘤細(xì)胞為陰性，但仍可見腫瘤的微衛(wèi)星灶及鏡下血管侵犯，發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和大靜脈侵犯的機(jī)會也較多。腫瘤數(shù)目多、腫瘤直徑＞5 cm復(fù)發(fā)風(fēng)險高，也可能與腫瘤體積大，壓迫或侵犯大血管及膽管等重要結(jié)構(gòu)、肝硬化程度高、肝功能儲備差、器官毗鄰等因素有關(guān)[22]。Chan等[13]也指出，腫瘤大小是肝癌早期復(fù)發(fā)的關(guān)鍵參數(shù)。

腫瘤的分化程度一般代表腫瘤的生物學(xué)特性。本研究中分化程度越差，術(shù)后更容易復(fù)發(fā)（P＜0.05）。分化程度越高的腫瘤組織，其惡性程度越低，侵襲性低，手術(shù)切除后復(fù)發(fā)率較低。反之，分化程度低的腫瘤侵襲性高，致使癌細(xì)胞增殖生長旺盛，易生長突破包膜，向周圍組織浸潤，早期易出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[23-24]。

AFP是一種重要的腫瘤標(biāo)志物，是一種酸性糖蛋白。分子量為69000[25-26]。血藥濃度在健康成人中AFP通常＜25 ng/mL，如果血清AFP升高，可預(yù)測HCC、生殖細(xì)胞腫瘤、轉(zhuǎn)移癌的高危性[27-28]。AFP是HCC的特異性標(biāo)志物。本研究中血清AFP水平高的患者在復(fù)發(fā)患者總體中占51.6%，在總樣本量中占20.9%（χ2=4.918，P=0.027）。安松林等[29]研究同樣表明AFP是判斷預(yù)后的重要因素，400 ng/mL可作為預(yù)測無復(fù)發(fā)生存的截點(diǎn)值。血清AFP越高，肝癌復(fù)發(fā)可能性就越大。Hu等[30]的研究也同樣證實(shí)這一點(diǎn)。

本研究回顧性分析本醫(yī)院450例HCC患者，在選擇樣本上存在一定程度的選擇偏倚，故需要在進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本的長期臨床研究加以證實(shí)，并采用隊(duì)列研究來驗(yàn)證本研究的函數(shù)模型?？偠灾?，門脈有無癌栓、腫瘤數(shù)目、最大直徑、腫瘤分化程度可能是造成復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素，術(shù)前評估這些因素對預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)有一定的指導(dǎo)意義。