何浪 陳志平 陳宇寧 許崢貴 欣明花 鐘誠(chéng) 沈法榮

擴(kuò)張型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是一類既有遺傳又有非遺傳原因造成的心肌病，可導(dǎo)致進(jìn)行性收縮功能障礙、惡性心律失常、血栓栓塞甚至猝死，是心力衰竭的第三位原因。由于長(zhǎng)期腎血流灌注不足，DCM患者易合并不同程度的腎功能不全，該類患者對(duì)抗心力衰竭治療效果差。尤其是老年患者，一旦出現(xiàn)腎功能不全，心力衰竭進(jìn)程加速，預(yù)后不佳。左西孟旦是一種新型的正性肌力藥物，國(guó)外已有研究證實(shí)，左西孟旦不但增加心肌收縮力，同時(shí)能擴(kuò)張外周血管，增加重要臟器血流灌注，改善腎功能[1]。為此，我們對(duì)左西孟旦治療老年DCM合并腎功能不全患者的安全性和有效性進(jìn)行了研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2015年12月至2017年12月在我院心內(nèi)科住院的老年DCM合并腎功能不全患者32例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60歲；（2）超聲心動(dòng)圖證實(shí)左心室收縮功能降低[左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜40%]，左心室舒張末期內(nèi)徑增加（女性≥50mm或男性≥55mm），紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)；（3）經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影或冠狀動(dòng)脈CTA排除冠心病、缺血性心肌?。唬?）輕中度腎功能損傷，即腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）30～90 ml/（min·1.73m2）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病毒性心肌炎、心臟瓣膜病、心包疾病、肥厚型心肌病或限制型心肌病擴(kuò)張期等；（2）心源性休克、嚴(yán)重低血壓（收縮壓＜90 mmHg，1mmHg=0.133 kPa）、竇性心動(dòng)過(guò)速（心率＞120次/min）、病態(tài)竇房結(jié)綜合征或Ⅰ度以上房室傳導(dǎo)阻滯；（3）腎病綜合征、急慢性腎炎等腎臟病史。32例患者中，男18例，女 14 例，年齡 60～79（68.5±5.9）歲；NYHA 分級(jí)Ⅲ級(jí)21例，Ⅳ級(jí)11例。其中采用左西孟旦治療的16例作為觀察組，多巴酚丁胺治療的16例作為對(duì)照組，兩組患者年齡、性別、NYHA分級(jí)及利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、洋地黃類藥物應(yīng)用情況等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表 1。

表1 兩組患者一般資料比較[例（%）]

1.2 方法 兩組患者在常規(guī)抗心力衰竭藥物治療基礎(chǔ)上，觀察組采用左西孟旦注射液（齊魯制藥有限公司）治療，初始負(fù)荷量為 6～12μg/kg，靜脈推注（＞10 min），隨即以0.05～0.20 μg/（kg·min）靜脈泵入，持續(xù)24h；對(duì)照組采用多巴酚丁胺（浙江瑞新藥業(yè)股份有限公司）治療，以5μg/（kg·min）靜脈泵入，持續(xù)24h。兩組用藥過(guò)程中根據(jù)患者血壓、心率情況調(diào)整劑量。兩組患者治療前均測(cè)定心率、血壓、血漿N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、血肌酐（Scr）、LVEF等指標(biāo)，評(píng)估eGFR，用藥期間均監(jiān)測(cè)血壓及心率，觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況；1周后重復(fù)監(jiān)測(cè)上述指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位間距描述，組間比較采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較

由表2可見(jiàn)，治療前兩組各項(xiàng)指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后觀察組LVEF、Scr、eGFR水平明顯高于對(duì)照組，NT-proBNP水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組患者治療后血壓、心率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為18.7%（3/16），其中低血壓2例、竇性心動(dòng)過(guò)速1例，予以減慢泵入速度或暫停用藥后改善。對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.5%（2/16），其中室性期前收縮1例、心率明顯增快1例，減量后均緩解。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

老年DCM常伴有不同程度的腎功能損害，可使心力衰竭患者病死率上升2倍。雖然近年來(lái)心力衰竭的診治得到了長(zhǎng)足的發(fā)展，但隨著DCM進(jìn)行性加重，老年患者對(duì)血管擴(kuò)張藥物及利尿劑不耐受或反應(yīng)差，傳統(tǒng)的正性肌力藥如磷酸二酯酶抑制劑，長(zhǎng)期應(yīng)用增加心肌耗氧量，誘發(fā)心律失常；大劑量利尿劑的使用往往增加腎功能負(fù)擔(dān)，因此其心力衰竭治療是一個(gè)非常棘手的問(wèn)題[2]。

左西孟旦是新一代鈣離子增敏劑，在不提高心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的前提下，在心臟收縮期可以結(jié)合肌鈣蛋白并改變其構(gòu)象，穩(wěn)定興奮收縮偶聯(lián)，最終增強(qiáng)心肌收縮力，即鈣增敏作用；在舒張期與肌鈣蛋白解離，鈣增敏作用消失，不影響心肌的松弛。左西孟旦不僅通過(guò)開(kāi)放血管平滑肌細(xì)胞的鉀通道而擴(kuò)張動(dòng)脈，改善血流動(dòng)力學(xué)，減輕心臟前后負(fù)荷，還能促進(jìn)一氧化氮的合成，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加心肌氧供[1，3]。其最大臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)是增加心肌收縮力的同時(shí)，不僅不增加心肌氧耗，還能改善心肌代謝[4]?；谏鲜鰴C(jī)制，左西孟旦被推薦應(yīng)用于DCM患者。但也有研究指出，左西孟旦雖能改善心力衰竭患者癥狀，但不能改善生存率及預(yù)后。本研究結(jié)果表明，左西孟旦治療DCM的臨床療效優(yōu)于多巴酚丁胺，且可明顯改善患者的血流動(dòng)力學(xué)及心功能。

針對(duì)老年DCM合并腎功能不全患者，本研究結(jié)果顯示相對(duì)于治療前及對(duì)照組，左西孟旦治療后腎功能指標(biāo)（Scr、eGFR）明顯改善。這與目前國(guó)內(nèi)外的研究報(bào)道相一致[5-6]?？赡芘c以下機(jī)制有關(guān)：（1）腎臟灌注壓（尤其是平均動(dòng)脈壓）的降低是促進(jìn)腎功能惡化的重要因素。左西孟旦可激活腎入球小動(dòng)脈血管平滑肌的ATP敏感性K+通道開(kāi)放，導(dǎo)致細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程縮短，細(xì)胞膜超極化，抑制Ca2+內(nèi)流，同時(shí)可激活Na+-Ca2+交換體將鈣排出，使細(xì)胞內(nèi)的Ca2+減少引起血管擴(kuò)張，從而增加重要臟器（尤其是心臟和腎臟）血液灌注，如增加腎臟灌注可增加Scr及NT-proBNP的排出，保護(hù)腎功能[7]。（2）左西孟旦還可逆轉(zhuǎn)血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞收縮，通過(guò)增加腎小球毛細(xì)血管表面積提高GFR[8]。

左西孟旦的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為低血壓和室性心律失常，而心力衰竭急性發(fā)作患者多為低血壓狀態(tài)或易于頻發(fā)室性期前收縮。使用左西孟旦過(guò)程中，若患者出現(xiàn)低血壓或室性心律失常，調(diào)整劑量或者同時(shí)予以多巴胺升壓或胺碘酮改善心律失常治療，通?？衫^續(xù)使用左西孟旦。本研究觀察到左西孟旦不良情況發(fā)生率與多巴酚丁胺相似。

綜上所述，與多巴酚丁胺相比，左西孟旦應(yīng)用于老年DCM合并腎功不全患者，在改善心功能的同時(shí)，可改善腎功能，且不增加惡性心律失常，而血壓和心率無(wú)明顯異常，證實(shí)了其安全性及有效性。國(guó)內(nèi)外指南已將其列為Ⅱa類（B級(jí)證據(jù)）[9]，為老年DCM并腎功能不全的治療提供了更多選擇。但本研究局限于樣本量較少，且觀察時(shí)間不長(zhǎng)，遠(yuǎn)期效果及安全性有待于更大樣本量延長(zhǎng)觀察時(shí)間以進(jìn)一步證實(shí)。