李蘊(yùn)， 喬丹

濟(jì)南市婦幼保健院心內(nèi)科(山東濟(jì)南 250002)

目前冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)(PCI)已成為急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者首選治療方案之一，大量臨床報(bào)道顯示，該方案能夠快速促進(jìn)病變血管復(fù)通，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)及改善遠(yuǎn)期生存質(zhì)量[1]；但PCI術(shù)后患者較易出現(xiàn)冠脈慢血流現(xiàn)象，這一比例占總數(shù)40%～60%，而這亦是影響心肌梗死臨床預(yù)后重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國外學(xué)者報(bào)道證實(shí)，微血栓形式是導(dǎo)致PCI術(shù)后患者冠脈慢血流形成的重要始動(dòng)因素[2]，而通過給予積極有效抗血小板干預(yù)已被證實(shí)能夠降低微血栓形成，避免冠脈慢血流現(xiàn)象及支架內(nèi)血栓發(fā)生。以往行PCI術(shù)的STEMI患者圍手術(shù)期多采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷方案進(jìn)行強(qiáng)化抗血小板，但在術(shù)后冠脈慢血流現(xiàn)象預(yù)防方面效果不佳，遠(yuǎn)期支架內(nèi)血栓特別是早期發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍居高不下，總體發(fā)生率可達(dá)12%～20%[3]。替格瑞洛自2012年上市以來以被逐漸用于急性冠脈綜合征(ACS)患者臨床輔助抗血小板治療，且在降低心肌缺血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面較氯吡格雷表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)[4]；但在PCI術(shù)后冠脈慢血流預(yù)防效果方面其與阿司匹林聯(lián)用能否優(yōu)于氯吡格雷尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究確證。本研究主要目的在于探討在阿司匹林基礎(chǔ)上分別聯(lián)用氯吡格雷和替格瑞洛強(qiáng)化抗血小板對(duì)STEMI患者PCI術(shù)后冠脈慢血流、血栓彈力圖(TEG)指標(biāo)及安全性的影響，為圍手術(shù)期抗血小板方案制定提供更多循證依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象選取我院2015年10月至2017年2月收治行PCI術(shù)STEMI患者共124例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組各62例；兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合《2015年中國急性ST段抬高型心肌梗死診斷及治療指南》STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)發(fā)病至PCI時(shí)間<12 h；(3)年齡≤75歲；(4)冠脈前向血流TIMI分級(jí)0～Ⅰ級(jí)；(5)病變血管完全或次全閉塞；(6)患者或家屬簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)抗血小板藥物禁忌證；(2)近6個(gè)月內(nèi)消化道潰瘍、消化道出血、內(nèi)臟出血、腦血管意外及大手術(shù)；(3)近3個(gè)月內(nèi)服用影響療效其他藥物；(4)NYHA分級(jí)≥Ⅲ級(jí)；(5)心源性休克；(6)嚴(yán)重肝腎功能障礙；(7)凝血功能障礙；(8)臨床資料不全。

1.2 治療方法 全部患者PCI術(shù)前均給予阿司匹林300 mg口服，術(shù)后100 mg/d維持；其中對(duì)照組患者PCI術(shù)前同時(shí)給予氯吡格雷300 mg口服，術(shù)后75 mg/d維持。觀察組患者PCI術(shù)前則給予替格瑞洛180 mg口服，術(shù)后90 mg/d維持；兩組均持續(xù)給藥至術(shù)后12個(gè)月。

觀察指標(biāo)對(duì)照組(n=62)觀察組(n=62)性別(例) 男2931 女3331年齡(歲)58.13±8.3458.02±8.28支架寬度(mm)2.81±0.642.75±0.61支架長度(mm)23.01±6.3322.89±6.27支架個(gè)數(shù)(個(gè))1.09±0.371.04±0.35高危因素(例) 吸煙5558 高血壓5147 高尿酸1415 高脂血癥2326 心力衰竭43 哮喘32 既往PCI病史2723輔助用藥類型(例) 低分子肝素 5355 β受體阻滯劑4641 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑5960 他汀類6162病變血管位置(例) 左主干21 右冠狀動(dòng)脈108 前降支3637 回旋支1416支架類型(例) 西羅莫司洗脫支架 1815 依維莫司洗脫支架2829 佐他莫司洗脫支架1314 紫杉醇洗脫支架34

1.3 觀察指標(biāo) (1)術(shù)后冠脈慢血流判定標(biāo)準(zhǔn)為冠脈前向血流TIMI分級(jí)≤Ⅱ級(jí)[6]；(3)TEG指標(biāo)包括花生四烯酸(AA)抑制率、二磷酸腺苷(ADP)抑制率及二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板-纖維蛋白凝塊強(qiáng)度(MA-ADP)，檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)為術(shù)后24 h，檢測(cè)儀器采用美國唯美血液技術(shù)公司生產(chǎn)TEG5000型血栓彈力圖儀；(3)出血事件包括大出血和小出血，依據(jù)BARC出血標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定[6]，大出血為第3/5類出血，小出血為第2類出血；(4)分別記錄術(shù)后24 h內(nèi)(不包括24 h)，術(shù)后24 h～7 d(不包括7 d)及7～30 d內(nèi)支架內(nèi)血栓發(fā)生例數(shù)，計(jì)為急性、亞急性及晚期，計(jì)算百分比。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后冠脈慢血流發(fā)生率比較 對(duì)照組和觀察組患者術(shù)后冠脈慢血流發(fā)生率分別為17.74%(11/62)、4.84%(3/62)；觀察組患者術(shù)后冠脈慢血流發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組患者術(shù)后TEG指標(biāo)水平比較 觀察組患者術(shù)后TEG指標(biāo)水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

項(xiàng)目對(duì)照組(n=62)觀察組(n=62)AA抑制率51.88±11.4667.30±14.18?ADP抑制率36.17±6.9261.45±11.42?MA-ADP45.91±6.5632.53±4.43?

*與對(duì)照組比較P<0.05

2.3 兩組患者出血事件發(fā)生率比較 兩組患者大出血和小出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者出血事件發(fā)生率比較 例(%)

2.4 兩組患者支架內(nèi)血栓發(fā)生率比較 觀察組患者急性支架內(nèi)血栓發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；兩組患者亞急性和晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者支架內(nèi)血栓發(fā)生率比較 例(%)

*與對(duì)照組相比P<0.05

3 討論

流行病學(xué)報(bào)道顯示[7]，PCI術(shù)后冠脈慢血流和支架內(nèi)血栓已成為影響STEMI患者臨床預(yù)后關(guān)鍵因素。而針對(duì)這一問題盡管通過阿司匹林+氯吡格雷強(qiáng)化抗血小板干預(yù)能夠達(dá)到一定改善或預(yù)防作用，但患者總體臨床受益?zhèn)€體差異較大，仍難以完全滿足臨床需要。國外學(xué)者研究證實(shí)，氯吡格雷進(jìn)入人體后需經(jīng)肝臟代謝方可發(fā)揮活性，最終活性物質(zhì)僅占前體物質(zhì)13%～25%，且轉(zhuǎn)化率還受CYP2C19基因表達(dá)影響，而不同個(gè)體間CYP2C19基因存在明顯差異，這可能是導(dǎo)致機(jī)體對(duì)于氯吡格雷抗血小板效應(yīng)反應(yīng)性不一重要原因[8]。替格瑞洛屬于環(huán)戊基三唑嘧啶類抗血小板藥物，其主要通過對(duì)P2Y12受體活性進(jìn)行調(diào)節(jié)，干擾血小板聚集中間環(huán)節(jié)，從而達(dá)到阻斷微血栓形成的目的[9]；同時(shí)無需經(jīng)肝臟代謝即可發(fā)揮抗血小板活性，且入血后能夠快速達(dá)血藥峰值，起效更為迅速；此外替格瑞洛抗血小板活性可逆，治療安全性明顯提高[10]；一項(xiàng)多中心回顧性研究證實(shí)[11]，替格瑞洛較氯吡格雷在PCI術(shù)后遠(yuǎn)期MACE預(yù)防方面具有優(yōu)勢(shì)，且未觀察到嚴(yán)重出血事件發(fā)生。

本研究結(jié)果中，觀察組患者術(shù)后冠脈慢血流發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，證實(shí)替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林強(qiáng)化抗血小板方案在預(yù)防STEMI患者PCI術(shù)后冠脈慢血流發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面具有優(yōu)勢(shì)。已有研究顯示，PCI術(shù)后STEMI患者冠脈慢血流形成與局部微循環(huán)血栓、血流灌注障礙密切相關(guān)；而強(qiáng)化抗血小板干預(yù)已被證實(shí)能夠增加冠脈及心肌微循環(huán)灌注量，降低PCI術(shù)后冠脈慢血流風(fēng)險(xiǎn)[12]。同時(shí)相較于氯吡格雷，替格瑞洛的抗血小板作用更為快速，且作用時(shí)間更長，有助于早期達(dá)到抗微血栓形成及預(yù)防慢血流發(fā)生的目的[13]。

本研究結(jié)果中，觀察組患者術(shù)后TEG指標(biāo)水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，與國外學(xué)者以往研究[14]結(jié)果相一致；相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究顯示，替格瑞洛可有效提高患者血清腺苷水平是其具有更佳冠脈慢血流預(yù)防效果的關(guān)鍵原因[15]。但筆者注意到PLATO研究及亞組分析均未支持替格瑞洛能夠較氯吡格雷能夠更有效改善PCI 術(shù)后血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)這一觀點(diǎn)[16]，而這一差異形成可能與入選患者發(fā)病至介入時(shí)間、血栓負(fù)荷不同及含有NSTEMI患者密切相關(guān)。

相關(guān)藥物安全性研究證實(shí)[17]，ACS患者口服替格瑞洛后遠(yuǎn)期出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并未較氯吡格雷增加。本次研究中兩組患者大出血和小出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，進(jìn)一步確證以上觀點(diǎn)。同時(shí)觀察組患者急性支架內(nèi)血栓發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；兩組患者亞急性支架內(nèi)血栓和晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，則顯示替格瑞洛+阿司匹林強(qiáng)化抗血小板方案應(yīng)用有助于降低PCI術(shù)后STEMI患者急性支架內(nèi)血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但在亞急性和晚期血栓預(yù)防方面未見明顯優(yōu)勢(shì)。急性血栓形成與血管內(nèi)皮損傷、血小板二次異常聚集間相關(guān)性已被廣泛認(rèn)可；而替格瑞洛口服后可更快發(fā)揮抗血小板效應(yīng)，12 h內(nèi)即可達(dá)到超過90%血小板聚集抑制率[18]，而這可能是該方案在預(yù)防急性支架內(nèi)血栓形成方面更具優(yōu)勢(shì)關(guān)鍵原因。

綜上所述，替格瑞洛+阿司匹林強(qiáng)化抗血小板方案圍手術(shù)期應(yīng)用于STEMI患者能夠顯著預(yù)防術(shù)后冠脈慢血流發(fā)生，抑制血小板聚集，降低急性支架內(nèi)血栓形成率，且并導(dǎo)致出血事件風(fēng)險(xiǎn)上升，療效及安全性均優(yōu)于氯吡格雷+阿司匹林。但受限于納入樣本量少、隨訪時(shí)間短及單一中心等因素制約，所得結(jié)論還有待更大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。