程晶晶,王 亞, 張 玲，王 卓*

(1.海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部,上海 200433;2.上海市楊浦區(qū)市場(chǎng)監(jiān)督管理局，上海 200090； 3.武警河南省總隊(duì)醫(yī)院藥劑科,鄭州 450000)

藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADRs)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。ADRs在臨床用藥中廣泛存在?！端幤凡涣挤磻?yīng)報(bào)告和監(jiān)督管理辦法》[1]以“一般”和“嚴(yán)重”來區(qū)分ADRs的性質(zhì)和后果。盛紅彬等[2]把ADRs損害程度分成了10級(jí)。李利軍等[3]率先在國內(nèi)提出ADRs嚴(yán)重度指數(shù)(severity index of ADRs，SIADRs)，對(duì)ADRs損害程度的分級(jí)量化做了有益的探索。 SIADRs是通過對(duì)藥品ADRs嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)賦分，對(duì)藥品發(fā)生的所有ADRs個(gè)案進(jìn)行評(píng)分并取其平均值，以此來反映該藥品造成的ADRs嚴(yán)重程度的大小，以便進(jìn)行各藥品間損害程度的定量比較?，F(xiàn)有ADRs日常呈報(bào)主要統(tǒng)計(jì)的是ADRs的發(fā)生頻率，但缺乏不同ADRs造成損害程度的差異信息。若能在日常報(bào)表中加入上述ADRs損害嚴(yán)重程度的量化評(píng)分，則有可能獲得某種或某類藥品ADRs造成損害不同程度的評(píng)價(jià)信息，對(duì)現(xiàn)有呈報(bào)工作是一項(xiàng)有益的補(bǔ)充。用于日常評(píng)價(jià)每例個(gè)案的ADRs損害評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)需要具備分級(jí)明確、評(píng)分公正、易于操作等條件，目前報(bào)道的仍存在一些不足。許佼等[4]制定出的ADRs損害程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，將ADRs損害程度進(jìn)行了量化賦值并使其具有加和性，但其評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)只有11級(jí)，每個(gè)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)涉及范圍仍然較廣，且對(duì)部分ADRs損害情況沒有涵蓋到。本研究以上述研究為基礎(chǔ)，利用德爾菲法制定出更細(xì)化、層次更分明、更具可操作性的ADRs損害程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用其對(duì)1494例ADRs報(bào)表進(jìn)行評(píng)分，并同時(shí)應(yīng)用許佼等[4]制定出的ADRs損害程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(見表1)對(duì)這些報(bào)表評(píng)分，從而對(duì)兩種評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析和比較。

表1 11級(jí)和新的ADRs損害程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)Table 1 The 11-level standards and the new rating standards for the evaluation of damage caused by ADRs

1 新ADRs損害程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的制定

1.1 ADRs損害程度的層次劃分 通過咨詢、查閱資料及謹(jǐn)慎討論，結(jié)合原ADRs損害程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[2-4]以及海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院ADRs報(bào)表中ADRs損害特點(diǎn)，將損害程度分為17個(gè)層級(jí)。

1.2 德爾菲(Delphi)法

1.2.1 Delphi法簡(jiǎn)介 Delphi法是以匿名的方式進(jìn)行幾輪咨詢，征集專家們的寶貴意見。組織者對(duì)每一輪的意見進(jìn)行整理分析，再將整理好的資料發(fā)放給專家們，供專家參考，得出新的見解。如此進(jìn)行下去，專家意見將逐漸趨于一致，得到一個(gè)相對(duì)一致且可靠的方案或結(jié)論[5]。

1.2.2 Delphi法的應(yīng)用 本次調(diào)查進(jìn)行了兩輪問卷調(diào)查。先制定好第一次調(diào)查問卷，發(fā)放回收后，將每個(gè)指標(biāo)的四分位數(shù)及專家意見附于第二次調(diào)查問卷中供專家們參考。第二次調(diào)查問卷回收結(jié)束后，結(jié)合專家們的意見及數(shù)據(jù)，對(duì)制定的17個(gè)指標(biāo)進(jìn)行了部分修改及分值的確定，得到了新的ADRs損害程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，見表1。

1.3 Delphi法統(tǒng)計(jì)結(jié)果

1.3.1 咨詢專家一般情況 參與本次專家咨詢問卷調(diào)查的共20位國內(nèi)醫(yī)藥衛(wèi)生專家，他們的學(xué)歷為大學(xué)本科以上；除1人無職稱外，其余為藥師1名、主管藥師及以上10名、助理教授及以上5名、主治醫(yī)師2名、主管護(hù)師1名。14名專家的專業(yè)方向?yàn)獒t(yī)院藥學(xué)，6名專家為其他專業(yè)。

1.3.2 專家積極程度 第一次問卷調(diào)查，共發(fā)放20份問卷，實(shí)際回收16份，回收率80%。第二次發(fā)放問卷16份，實(shí)際回收13份，回收率81.25%。有文獻(xiàn)表示，回收率>60%為很好，>70%為非常好[6，7]。

1.3.3 專家權(quán)威程度 專家權(quán)威程度由專家對(duì)問題的熟悉程度(Cs)，和專家對(duì)問題的判斷依據(jù)(Ca)決定。熟悉程度分為很熟悉、熟悉、一般熟悉、不太熟悉、不熟悉5種。判斷依據(jù)包含實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)、理論分析、國內(nèi)外參考文獻(xiàn)和主觀直覺。判斷系數(shù)滿分為1[5]，見表2，專家權(quán)威系數(shù)Cr=(Ca+Cs)/2，經(jīng)計(jì)算得到Cr=0.91，權(quán)威程度很高。

表2 對(duì)問題的判斷依據(jù)和熟悉程度量化表Table 2 Rating table for judgment and familiarity of the problems

1.3.4 專家意見協(xié)調(diào)程度 專家意見協(xié)調(diào)程度表示專家對(duì)ADRs損害程度每項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)分歧是否嚴(yán)重，用協(xié)調(diào)系數(shù)(W)表示。W滿分為1，其值越大，表明專家協(xié)調(diào)程度越高，專家評(píng)估結(jié)果的可信度越高。用SPSS 16.0軟件對(duì)專家給出的數(shù)據(jù)進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，兩次專家咨詢的W分別為0.983和0.997，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 新的ADRs損害程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用

2.1 ADRs嚴(yán)重度指數(shù) 利用李利軍等[3]制定的公式SIADRs=∑S/n計(jì)算，S指某種藥品某ADRs個(gè)案的損害程度評(píng)分，n指該類藥品ADRs報(bào)告的例數(shù)，SIADRs可以反映該種或該類藥品ADRs嚴(yán)重程度的大小，可用于各類藥品之間的比較。本次研究將修訂后的標(biāo)準(zhǔn)與許佼等[4]制定的11級(jí)ADRs損害程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比。

2.2 1494例ADRs報(bào)告的基本情況數(shù)據(jù)來源 本院2013-01-01至2014-12-31網(wǎng)上自愿呈報(bào)的ADRs報(bào)告共1596例，通過Excel將以上報(bào)告進(jìn)行處理，刪除了重復(fù)報(bào)告、信息不全及并用藥品的報(bào)告，實(shí)際報(bào)告1494例。通過網(wǎng)上自愿呈報(bào)分類方法，上述報(bào)告按照常規(guī)ADRs損害程度級(jí)別歸類，以及按兩種ADRs嚴(yán)重度評(píng)分后所得的SIADRs分析情況見表3。

表3 ADRs損害程度級(jí)別及兩種評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)分值Table 3 Degrees of damage caused by ADRs and evaluation scores by the 2 rating standards

2.3 各類藥物的ADRs報(bào)告例數(shù)和SIADRs排序 本研究依照許佼等[4]已做好的藥物分類，本次研究共涉及34類藥物。依照兩種評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分別對(duì)每類藥物進(jìn)行評(píng)分，并按新SIADRs從高到低排序。原SIADRs排名前4的藥物與新SIADRs相同，排名第5位往后便出現(xiàn)差別，見表4。

表4 各類藥物的ADRs報(bào)告例數(shù)和SIADRs排序Table 4 Number of cases of ADRs reports for various drugs and the order of sequence for SIADRs

(續(xù)表4)

2.4 各種藥品ADRs報(bào)告例數(shù)及SIADRs排序 通過藥品的通用名對(duì)ADRs報(bào)表中包含的藥品進(jìn)行分類，同名不同劑型的藥品將分別統(tǒng)計(jì)，將藥品共分成359種，按新SIADRs降序排列，其中前20位見表5。

表5 新SIADRs排名前20的藥品Table 5 Top 20 drugs by the new SIADRs standard

2.5 按藥品劑型分類的ADRs例數(shù)及SIADRs排序 1494例ADRs報(bào)告中的藥品劑型共14種，其中注射液、粉針劑、片劑占比較高。按新SIADRs值排序得表6。

2.6 按給藥途徑分類的ADRs例數(shù)及SIADRs排序 根據(jù)文獻(xiàn)[8]將本次涉及到的給藥途徑分為靜脈滴注、口服、皮下注射等13種，按新SIADRs值排序見表7。

表6 藥品劑型的ADRs例數(shù)Table 6 Number of ADRs reports by drug dosage forms

表7 ADRs給藥途徑的分類及排序Table 7 Classification and ranking of ADRs by application routes

2.7 ADRs累及器官/系統(tǒng)分布的SIADRs排序 根據(jù)WHO不良反應(yīng)術(shù)語集[9]將ADRs所累及的器官/系統(tǒng)分為14類。由于ADRs所累及的器官/系統(tǒng)可能有2類以上，所以本次ADRs所累及的器官/系統(tǒng)例數(shù)為1740例，超過ADRs報(bào)告例數(shù)1494例。按新SIADRs值進(jìn)行排序，見表8。

3 討 論

3.1 數(shù)據(jù)可信度分析 兩輪問卷調(diào)查回收率均超過80%，專家積極性強(qiáng)。專家權(quán)威系數(shù)Cr為 0.91，遠(yuǎn)>0.7，權(quán)威系數(shù)高。專家協(xié)調(diào)系數(shù)W兩次測(cè)量均接近1.0,卡方檢驗(yàn)P值<0.05，專家協(xié)調(diào)性非常好。說明本次調(diào)查所得數(shù)據(jù)可信度高。

表8 ADRs累及器官/系統(tǒng)的SIADRs排序Table 8 SIADRs ranking of organs/systems associated with the damage by ADRs

3.2 新的、嚴(yán)重的 ADRs比例 1494例ADRs報(bào)告中新的、嚴(yán)重的ADRs占14.19%，表明具有警戒信號(hào)提取意義的ADRs報(bào)告例數(shù)不多。

3.3 兩種ADRs損害程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的比較

3.3.1 兩種評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的理論比較 許佼等[4]制定的ADRs損害程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)少，一些ADRs損害情況沒有涵蓋到，部分指標(biāo)有交叉重復(fù)的地方，專家問卷調(diào)查只進(jìn)行1次，專家權(quán)威性、協(xié)調(diào)性未知。本次制定的新的ADRs損害程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)為17項(xiàng)，各指標(biāo)含義明確，基本無交叉重復(fù)的地方，問卷調(diào)查采用Delphi法，以匿名的方式讓各個(gè)專家充分展示自己的觀點(diǎn)，得到的專家數(shù)據(jù)可信度較高。

3.3.2 兩種評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用比較 (1)原評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)有交集重復(fù)的地方，會(huì)影響評(píng)分者的判斷。比如ADRs描述為“導(dǎo)致腎損傷，使原患疾病加重”，兩個(gè)獨(dú)立評(píng)分者分別選擇了“延長(zhǎng)住院的時(shí)間至少1 d”和“需要治療以預(yù)防永久性傷害或轉(zhuǎn)至監(jiān)護(hù)病房”這兩個(gè)指標(biāo)。從而會(huì)導(dǎo)致ADRs藥品SIADRs值偏高或偏低，而新評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)里用“使原患疾病加重”這個(gè)指標(biāo)則完全吻合。(2)原評(píng)分指標(biāo)涵蓋不全，會(huì)影響藥物的SIADRs值。比如抗帕金森病及治療其他運(yùn)動(dòng)障礙性疾病藥引起的ADRs描述為“在使用原藥的基礎(chǔ)上，通知醫(yī)師予甘油果糖靜滴后好轉(zhuǎn)”。用原評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)無法找到與之匹配的指標(biāo)，只能選擇“需用另一藥物來矯治”這個(gè)指標(biāo)。在這個(gè)指標(biāo)中描述的是在停藥、對(duì)癥處理后使病人恢復(fù)，但該ADRs并未停藥，所以會(huì)導(dǎo)致該藥品原SIADRs值偏高。

3.4 新的ADRs損害程度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用與評(píng)價(jià)

3.4.1 ADRs發(fā)生例數(shù) 由表3～6可以發(fā)現(xiàn)，藥品的SIADRs與其發(fā)生的例數(shù)不成正比，故目前常規(guī)僅按照例數(shù)來上報(bào)ADRs的個(gè)案信息，只能提示該藥品ADRs發(fā)生頻次(并非發(fā)生率)的相對(duì)高低，而且無法反映其ADRs造成損害程度的大小。一般來說，評(píng)價(jià)某藥品的總體安全性，一方面要考慮其發(fā)生ADRs的頻次，另一方面也應(yīng)考慮其ADRs造成的損害大小。故現(xiàn)有ADRs日常呈報(bào)信息尚缺乏此類評(píng)價(jià)ADRs造成損害程度的詳細(xì)信息，更無量化評(píng)價(jià)指標(biāo)。本系列研究提出的ADRs損害量化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，及由其計(jì)算得出的ADRs損害嚴(yán)重度指數(shù)SIADRs，雖然仍存在許多不足，但也為此方面研究做出了有益嘗試。

3.4.2 ADRs藥品種類與累及器官/系統(tǒng) ADRs損害程度大而且例數(shù)多的藥品以腫瘤藥、甲狀腺類藥品居多。ADRs累及器官/系統(tǒng)新SIADRs值排名前3中，代謝營(yíng)養(yǎng)障礙引發(fā)的藥品以甲狀腺類藥品居多；聽覺和前庭功能障礙僅一例，引發(fā)藥品為腎上腺皮質(zhì)激素類藥；血液系統(tǒng)損害引發(fā)藥品以抗腫瘤藥、抗甲狀腺類藥及腸內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)藥居多。

3.4.3 ADRs藥品劑型與給藥方式 臨床上給藥方式以靜脈滴注和口服為主。用于靜脈滴注的藥品主要為注射液和粉針劑，由于藥品直接進(jìn)入血液，輸液中pH值、內(nèi)毒素、微粒等因素導(dǎo)致靜滴時(shí)ADRs發(fā)生率高。ADRs發(fā)生率還與藥品濃度、藥液穩(wěn)定性、給藥間隔時(shí)間、靜脈給藥滴注速度等密切相關(guān)?？诜幤返腟IADRs<靜脈滴注藥品的SIADRs，建議臨床給藥時(shí)，應(yīng)盡量減少靜脈給藥，多以口服方式給藥。

3.5 當(dāng)前ADRs損害程度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的不足 ADRs損害情況本身具有極度復(fù)雜性，尤其是本文提到的分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)全部采用描述性的分級(jí)方法，如在制定分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)盡可能將所有可能的損害情況列出，則會(huì)大大降低臨床實(shí)用的便利性。本文對(duì)1494例ADRs報(bào)告的SIADRs按照兩種分級(jí)評(píng)分方法進(jìn)行了比較，SIADRs容易受到當(dāng)批ADRs報(bào)告例數(shù)及其各藥品不同損害程度的報(bào)告數(shù)組成影響，只能在一定程度上反映藥品總體的ADRs嚴(yán)重程度。利用合理的分級(jí)評(píng)分方法對(duì)描述中“后遺癥”、“癌”、“永久性傷殘”等范疇較大的損害進(jìn)行合理的細(xì)化，是提高ADRs損害分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)用性和科學(xué)性的發(fā)展方向。