白 榮，馬雅斌，翟曉波，柳迎華，孫習(xí)鵬

(1.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200120；2.解放軍第九一七醫(yī)院藥劑科，山東青島 266071；3.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院藥劑科，上海 200032)

血液供應(yīng)是腫瘤生長的必要條件，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是血管生成的重要因素。帕唑帕尼(pazopanib)于2009-10-19在美國批準(zhǔn)上市，為新型的口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)，能特異性抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR-1、2、3)、干細(xì)胞因子受體(c-kit)及血小板源性生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR-α、β)[1]。帕唑帕尼目前主要用于腎細(xì)胞癌、軟組織肉瘤、子宮頸癌及甲狀腺癌等惡性腫瘤的治療[2-4]，最常見的藥品不良反應(yīng)(ADRs)是高血壓、乏力、肝酶升高、出血、蛋白尿等[3，4]，而帕唑帕尼引起的間質(zhì)性肺炎(interstitial lung disease,ILD)國內(nèi)尚無相關(guān)報道。本文報道一例帕唑帕尼治療轉(zhuǎn)移性右腎肉瘤樣細(xì)胞癌病人疑似引起ILD的鑒別及治療，并分析和總結(jié)原因，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 病例資料

病人，男，62歲。2016年2月無意間發(fā)現(xiàn)右下腹一6 cm×4 cm無痛性腫塊， 2016-07-05全麻下行經(jīng)腹開放右腎根治性切除術(shù)，術(shù)后病理示右腎巨大的含有大梁骨肉瘤和軟骨肉瘤成分的梭形細(xì)胞惡性腫瘤，術(shù)后未行放化療。2017年7月，隨訪時發(fā)現(xiàn)左側(cè)胸壁、右肺下葉、膀胱、肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移成分為骨肉瘤，左側(cè)第8前肋、右側(cè)髂骨及坐骨骨質(zhì)破壞。2017-08-17及2017-09-10行吡柔比星20 mg第1天(d 1)～d 3聯(lián)合順鉑(50 mg，d 1～d 3)方案化療兩周期。2017-09-28復(fù)查胸部CT提示肺部病灶進(jìn)展，予以口服單藥帕唑帕尼400 mg，qd治療。2017-10-14胸部CT提示雙側(cè)胸腔積液，行左側(cè)胸腔穿刺引流緩解胸悶，胸腔注射博來霉素 4.5萬U控制胸水生成，同時改變治療方案為低劑量多西他賽(60 mg，共1 d)聯(lián)合帕唑帕尼治療。2017-11-13胸部CT提示雙側(cè)胸腔積液，心包少量積液，較之前有吸收。2017-11-14行第二周期多西他賽(100 mg,共1 d)聯(lián)合帕唑帕尼方案治療，病人出現(xiàn)頭發(fā)及眉毛多處毛發(fā)變白。2017-12-11入住上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院進(jìn)一步治療。

2 治療過程

入院d 2病人出現(xiàn)發(fā)熱(38.7 ℃)，咳嗽，伴白色黏痰、氣促，予頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉3 g,q12 h+左氧氟沙星500 mg,qd,ivgtt抗感染治療2 d，癥狀無明顯好轉(zhuǎn)。胸部CT示兩肺多發(fā)ILD，結(jié)合病人正在口服帕唑帕尼，考慮可能為帕唑帕尼引起的藥物相關(guān)性ILD，停用帕唑帕尼，加用甲潑尼龍250 mg,qd,ivgtt沖擊治療，3 d后序貫沙利度胺100 mg,qn，po維持治療。治療3 d后病人體溫正常，乏力好轉(zhuǎn)。排除化療禁忌，2017-12-17予多西他賽 60 mg，共1 d單藥化療，過程順利。出院后予沙利度胺100 mg,qn, po維持治療ILD。2018-01-20病人復(fù)查胸部CT示雙肺間質(zhì)增生，炎癥較老片吸收。隨訪 2個月未再出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰等癥狀。

3 分析和討論

3.1 ADRs關(guān)聯(lián)性評價 ILD是以彌散性肺實(shí)質(zhì)、肺泡炎和間質(zhì)纖維化為病理基本病變，以活動性呼吸困難、X射線胸片示彌散浸潤陰影、限制性通氣障礙、彌散功能降低和低氧血癥為臨床表現(xiàn)的、不同疾病群構(gòu)成的臨床病理實(shí)體的總稱。ILD是一種與分子靶向治療相關(guān)的嚴(yán)重副作用，特別是在使用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)治療時易出現(xiàn)[5]。Ide等[6]報道了一例由帕唑帕尼引起的ILD，該病人在服用帕唑帕尼64 d后出現(xiàn)ILD的相關(guān)癥狀。目前尚缺乏藥物誘導(dǎo)相關(guān)性 ILD的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要依據(jù)病人服藥史、癥狀、體征、相關(guān)輔助檢查和肺部影像學(xué)改變進(jìn)行診斷。

本例病人為62歲老年男性，既往無呼吸道疾病史，此次入院病人出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱、伴白色黏痰、氣促，白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、降鈣素原值均正常，抗菌藥物治療2 d后無明顯療效，缺乏肺部感染的證據(jù)，后結(jié)合胸部CT診斷為 ILD，予停服帕唑帕尼，使用大劑量激素沖擊3 d，及沙利度胺序貫治療后情況好轉(zhuǎn)，炎癥較前吸收。出現(xiàn)ILD距帕唑帕尼起始用藥76 d，用藥與ADRs有合理的時間關(guān)系。多西他賽未見有致ILD的ADRs報道。病人未自行服用其他藥品或保健品。博來霉素有致肺間質(zhì)纖維化的報道[7]，但病人胸腔注射博來霉素后近一個月的胸部CT未提示出現(xiàn)ILD，因此既往博來霉素胸部注射化療史僅能構(gòu)成ILD或ILD進(jìn)展的危險因素，而帕唑帕尼是更為直接的誘導(dǎo)因素，因此判斷該病例出現(xiàn)的ILD可能為帕唑帕尼所致。

3.2 導(dǎo)致ILD的原因及治療措施分析 雖然抑制EGFR磷酸化而引起的肺泡修復(fù)機(jī)制受損可能會引起肺間質(zhì)損傷[5,8]，但目前帕唑帕尼等TKI類藥物引起ILD的機(jī)制尚不明確。有研究認(rèn)為，EGFR-TKI上調(diào) IL-6水平可能是導(dǎo)致ILD的重要原因[9]。也有研究認(rèn)為是TKI類藥物引起機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)失控導(dǎo)致超敏反應(yīng)，從而加重肺損傷。TKI類藥物相關(guān)性ILD的危險因素包括高齡、男性、吸煙、ILD史和長時間用藥等[10]。本例病人為62歲老年男性，有30年吸煙史，長時間服用帕唑帕尼，既往胸部大量胸水，予博來霉素胸腔注射兩次，肺泡有損傷，這些可能是帕唑帕尼引發(fā)ILD的高風(fēng)險因素。

治療帕唑帕尼所致的ILD尚無明確的指南依據(jù)，臨床常經(jīng)驗(yàn)性治療。當(dāng)確診帕唑帕尼致ILD后，應(yīng)立即停藥或減量給藥，及時給予糖皮質(zhì)激素，抑制 ILD向肺纖維化轉(zhuǎn)變，或可考慮使用免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物治療，同時給予抗感染、止咳化痰、擴(kuò)張支氣管、糾正電解質(zhì)紊亂、免疫支持等對癥治療，必要時給予氣管插管輔助呼吸。Seto等[11]報道了應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素治療吉非替尼致 ILD的個案：初期為全身大劑量甲潑尼龍沖擊療法，后為口服潑尼松序貫治療的長期療法?？筛鶕?jù)病情嚴(yán)重程度選擇激素的初始治療劑量，癥狀較輕者可口服地塞米松、潑尼松等，對癥狀較重的病人應(yīng)靜脈滴注大劑量甲潑尼龍。

沙利度胺具有強(qiáng)效的免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗血管新生和抑制膠原合成作用。其機(jī)制可能是通過降低ILD病人肺泡灌洗液中IL-6、TNF-α、TGF-β1的表達(dá)，從而改善病人的肺功能及臨床癥狀，延緩病程的進(jìn)展[12]。美國進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，沙利度胺可以改善ILD病人的生活質(zhì)量[13]。國內(nèi)進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究顯示，沙利度胺聯(lián)合潑尼松治療老年肺間質(zhì)纖維化的臨床總有效率、胸部病變吸收率、肺功能相關(guān)指標(biāo)等均優(yōu)于單用潑尼松治療[14]。本例病人治療ILD使用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊3 d后序貫服用沙利度胺，處理措施合理，隨訪 2個月未見ILD復(fù)發(fā)。

3.3 TKI類藥物致ILD后能否再次使用 對于曾出現(xiàn)藥物性ILD的病人是否可以再次使用TKI類藥物，目前尚無具體指導(dǎo)意見。有研究報道，11例伊馬替尼導(dǎo)致ILD病人，在ILD好轉(zhuǎn)后再次服用減量的伊馬替尼，其中4例再次出現(xiàn)肺毒性[15]。4例影像學(xué)異常改善后再次減量服用達(dá)沙替尼(dasatinib)治療的病人中，1例出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，表現(xiàn)為雙側(cè)胸腔積液，但是無肺實(shí)質(zhì)改變[16]。1例厄洛替尼(erlotinib)致 ILD 的病人，減量服用厄洛替尼并給予小劑量潑尼松以預(yù)防 ILD再次發(fā)生，未再次發(fā)生ILD，結(jié)果提示預(yù)防措施有效[17]。以上研究顯示，出現(xiàn)ILD后再次減量服用TKI類藥物并不一定會引起肺損傷復(fù)發(fā)，若沒有其他可行的治療選擇方案而只能再次服用TKI類藥物時，應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測病人肺部情況，包括定期復(fù)查胸部CT、監(jiān)測肺功能等，同時服用小劑量激素預(yù)防 ILD發(fā)生。

綜上所述，針對使用TKI類靶向藥的腫瘤病人，臨床藥師應(yīng)首先評估病人的身體狀況、年齡、性別、有無吸煙史、是否長時間用藥或有無纖維化肺病史等。在開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)時，除了常見ADRs的監(jiān)護(hù)外，應(yīng)特別注意TKI類藥物相關(guān)ILD的發(fā)生，加強(qiáng)對病人呼吸情況的觀察，并告知病人一旦出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱及呼吸困難等癥狀應(yīng)及時告知醫(yī)師，及早進(jìn)行胸部CT、肺功能及血?dú)夥治龅臋z查，以便早診斷、早治療。積極的對癥治療對改善ILD病人的預(yù)后及降低帕唑帕尼等TKI 類藥物相關(guān)性ILD的病死率有重要意義。