姜福林，管宴萍，陳江英，李嘉麗，金晶，畢惠嫦，黃民，鐘國平

中山大學藥學院 (廣州 510006)

藥代動力學(Pharmacokinetics，PK)，即藥物代謝動力學，研究藥物在體內(nèi)的含量隨時間變化規(guī)律的學科。該學科同時綜合了化學動力學、數(shù)學和分析化學等相關(guān)知識，與藥效學、毒理學共同組成藥物研發(fā)過程中重要的評價體系，具有綜合性強、應用性強、創(chuàng)新性強等特點。藥代動力學實驗是本校藥學專業(yè)本科生的主要專業(yè)課程之一，對于學生今后從事包括科研在內(nèi)的藥學相關(guān)工作，尤其是開展藥物非臨床研究、臨床研究和治療藥物監(jiān)測(Therapeutic drug monitoring，TDM)等，均具有十分重要的作用。藥代動力學實驗教學作為藥代動力學相關(guān)課程的重要組成部分，可以使學生更好地掌握藥代動力學的基本理論，強化基本技能和動手實踐能力。

藥代動力學實驗涉及多個學科知識，課時較長，實驗影響因素多，教師在選定教學實驗內(nèi)容時要考慮操作難度、實驗設計、藥物選擇、檢測方法等多個方面。目前國內(nèi)的藥代動力學本科教學實驗正處于摸索和發(fā)展階段[1- 4]。在內(nèi)容設置上，本課程采用驗證性實驗、探索性實驗和自主設計性實驗等多種方式相結(jié)合[5]；在教學方法上從方法式教學向應用式教學轉(zhuǎn)變，以問題為導向，增加學生與教師之間的交流，借助多維互動的計算機網(wǎng)絡系統(tǒng)將實驗教學與在線學習結(jié)合起來，使學生學習成為一個互動的、連續(xù)的、即時反饋的動態(tài)過程[6- 8]；在考核方式上[9-10]采用多元化考核方式，包括平時成績、實驗操作、數(shù)據(jù)處理、實驗報告等方面，可客觀公正地評價學生的實驗學習情況，正確引導學生，調(diào)動學生主觀能動性。

藥代動力學實驗教學改革的初衷在于提高學生的基本知識和專業(yè)技能，促進專業(yè)綜合素質(zhì)協(xié)調(diào)發(fā)展，培養(yǎng)具有創(chuàng)新精神的藥學專業(yè)人才。但是，基于藥代動力學研究的藥代動力學實驗，由于教學管理認識或?qū)嶒灄l件的不足等原因，長期以來教師對藥代動力學實驗過程的規(guī)范性、溯源性、科學性等要求不重視，不管是培養(yǎng)學生的工匠意識、邏輯思維，還是培養(yǎng)學生的客觀真實、科學嚴謹?shù)墓ぷ鲬B(tài)度，均存在一定欠缺，不能及時與社會實際進行交互對接，達不到預期的教學效果。

如何針對上述情況，結(jié)合藥代動力學實驗的特點，改進教學方法，根據(jù)相應教材[11]等，本教師團隊將源于藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)的規(guī)范性、溯源性、科學性等理念引入藥代動力學實驗教學的課堂全過程中，從實驗設計、實驗準備、實驗步驟、實驗結(jié)果、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計、實驗報告等環(huán)節(jié)，對學生進行啟發(fā)式教學，培養(yǎng)學生對實驗規(guī)范性、溯源性、科學性的認識，明確相關(guān)要求，并在實驗中進行實踐，讓學生在大學本科階段就對藥物臨床試驗的高要求進行熟悉，這對培養(yǎng)學生產(chǎn)生對科研過程與科研數(shù)據(jù)的敬畏之心，激發(fā)其科研興趣，全面提高其藥學技能，具有積極作用和重要意義。

1 藥代動力學實驗教學的特點和存在的問題

藥代動力學實驗課程是在生物藥劑學與藥物動力學等課程的基礎上，為藥學專業(yè)高年級本科學生開設的必修實驗課程。學生在學完藥理學和藥物分析化學，具備相關(guān)基礎知識和技能，包括動物操作、儀器分析等。實驗一般選取特定藥物在正常動物體內(nèi)進行藥代動力學參數(shù)測定。教學內(nèi)容主要包括生物樣本濃度測定方法的建立與驗證，實驗動物的選擇、給藥與采樣、未知樣本濃度測定，藥代動力學數(shù)據(jù)處理、參數(shù)計算與結(jié)果分析、藥代動力學實驗統(tǒng)計報告的撰寫等過程[11]。

根據(jù)文獻報道[12]和實際教學中的體會，結(jié)合藥代動力學實驗的特點，筆者總結(jié)以下幾個方面的問題：第一，本實驗操作步驟多，而且使用到多種儀器，包括分析天平、離心機、移液槍、真空干燥箱、高效液相色譜儀等，但在實驗中發(fā)現(xiàn)各小組成員的分工和配合存在問題，使得實驗過程記錄不詳細，儀器使用記錄不完整，在分析問題與解決問題時無法溯源。第二，本科實驗一般選擇家兔作為實驗動物，因為家兔相對溫順，體型較大鼠、小鼠大，有利于保障學生操作的安全性和可行性。但是家兔的口服灌胃操作難度較大，需要兩到三名學生協(xié)助完成，操作不當可引起家兔異常死亡，影響實驗進程。第三，采血及生物樣本前處理過程持續(xù)時間長，需要充分利用這段時間。第四，傳統(tǒng)的單一化教學模式使得學生根據(jù)教學實驗方案按部就班地驗證實驗結(jié)果，無法全面理解實驗方案設計思路，也限制了學生的積極性和創(chuàng)造性。針對以上問題，筆者提出了強化實驗的規(guī)范性、溯源性和科學性，從三個方面實施藥代動力學實驗教學改革，以提升實驗教學質(zhì)量和效果。

2 藥代動力學實驗教學改革

2.1 規(guī)范性

規(guī)范性是實現(xiàn)藥代動力學實驗溯源性和科學性的保障，它要求整個實驗過程中操作規(guī)范且有章可循，這也是實驗重復性的重要保證。因此在實驗教學中如何讓本科生培養(yǎng)規(guī)范性意識并付諸實踐，并在實驗的各個環(huán)節(jié)體現(xiàn)出來，是值得思考的重要問題。

藥代動力學實驗課程應首先制定實驗室管理制度、藥代動力學實驗管理要求、實驗記錄要求，并安排常規(guī)儀器設備的培訓。實驗記錄的規(guī)范性要求按照給定的內(nèi)容格式真實、及時、準確、完整地記錄實驗過程，便于查詢和審核。各學生小組成員合理分工和密切配合，由記錄人員將實驗過程每一環(huán)節(jié)記錄于規(guī)定的表格中，并經(jīng)實驗操作者本人確認簽名，每次實驗結(jié)束后再由實驗負責人和記錄人簽名。通過規(guī)范性的記錄不僅可以保證實驗的順利進行，也便于出現(xiàn)問題時能夠及時準確地查找原因。

儀器設備的培訓內(nèi)容包括儀器的原理、標準操作規(guī)程(Standard Operation Procedure，SOP)和注意事項，并隨堂演示主要儀器高效液相色譜儀(聯(lián)用紫外檢測器和質(zhì)譜檢測器為主)、氣相色譜儀、紫外可見分光光度計、微量移液器、高速冷凍離心機等的操作，使學生能夠掌握高效液相色譜儀等大型精密儀器的基本結(jié)構(gòu)組成、原理、規(guī)范操作方法，培養(yǎng)學生養(yǎng)成良好的實驗習慣和嚴謹?shù)膶嶒瀾B(tài)度。

藥代動力學實驗通常在正常動物身上進行，而動物實驗操作的規(guī)范性直接影響后續(xù)實驗的進行。以家兔灌胃給藥為例，首先，教師播放動物實驗操作的教學視頻，并對操作要點作出說明；其次，要求每組學生分工明確，包括灌胃操作、家兔固定、藥品準備、實驗記錄等；最后，在進行操作時，需要實驗操作負責人進行指導與示范，助教與學生、每小組學生之間的相互配合。通過上述準備工作，培養(yǎng)和鍛煉學生規(guī)范的動物實驗操作，保障實驗順利進行，同時也加強了學生的團隊合作能力。

2.2 溯源性

溯源性是指通過有記載的鑒定，追溯至實體的歷史、應用或位置的能力，在不同領(lǐng)域例如計量學有各自專業(yè)性解釋。藥代動力學實驗強調(diào)對實驗動物的來源與管理、實驗藥品的來源與管理、生物樣本的采集與管理、樣本分析檢測處理軌跡和分析測試圖譜等的可溯源性。藥代動力學實驗的數(shù)據(jù)處理與分析需要采用Winnolin軟件、DAS軟件或者自編EXECL 程序計算藥動參數(shù)，對于缺失數(shù)據(jù)處理以及數(shù)據(jù)異常的分析，均需要溯源性的保證。

實現(xiàn)藥代動力學實驗的可溯源性需要學生規(guī)范和完整的記錄實驗，包括實驗的設計方案、實驗所用試劑和儀器、動物實驗操作、生物樣本前處理、樣本檢測，同時做好儀器使用記錄并簽名。例如，樣本檢測部分包括高效液相色譜儀的方法文件，樣本編號與進樣序列文件、圖譜文件、數(shù)據(jù)處理文件等，均應按照規(guī)定的格式做好分類歸檔，便于查詢。因此，筆者推薦使用完整的紙質(zhì)和電子記錄表，提供可能出現(xiàn)問題的選項，并可自由添加新的問題，完善實驗記錄體系。電子記錄本可以采用配套的電子簽名，明確責任分工，細化問題來源，培養(yǎng)學生的責任心和嚴謹?shù)目蒲袘B(tài)度。

在數(shù)據(jù)處理與分析課程中，教師可借鑒臨床試驗現(xiàn)場核查的形式，根據(jù)選取學生的實驗記錄所反映出來的問題進行點評與分析，并溯源至原始數(shù)據(jù)，包括樣本的存儲、試劑的配制、儀器檢測分析的原始記錄和分析結(jié)果等等。通過以問題為導向的學習模式，提高學生的積極性和自我思考分析能力，同時明確可溯源性的意義，讓學生真正體會到在實驗中嚴謹求實地記錄實驗過程的重要性。也可與臨床試驗的核查實例相聯(lián)系，進一步增強學生對于實際工作中源文件和源數(shù)據(jù)管理的意識。此外，如果實驗設備條件許可，教師還可以向?qū)W生介紹實驗設備(包括電腦)自身管理軟件的審計追蹤功能(Audit trail)，強調(diào)人為刪除、修改數(shù)據(jù)的不可行，從技術(shù)層面加深學生對于溯源性的理解。

2.3 科學性

科學合理的藥代動力學實驗課程教學改革主要包括教學方式和教學內(nèi)容兩方面。實驗教學需要完善的組織管理體系，包括實驗課程負責人和實驗操作負責人，并配備相應的實驗人員和助教。由實驗課程負責人全面有效組織、指導和開展實驗工作，明確人員分工。

在本科教學中，教師采用以問題為導向的教學法，開展啟發(fā)式、討論式、探究式教學，調(diào)動學生積極性，激發(fā)其想象力。同時注重實踐教學，為學生提供更多的實踐機會，提高其動手能力，并在教學中引入學科研究前沿和教師自身研究成果，擴展學生的知識面。不僅可以活躍課堂氣氛，還有助于鞏固理論知識，拓寬學術(shù)視野。在之后的開放性實驗課題研究中，學生可主動參與到教師的相關(guān)科研項目中，進行更規(guī)范系統(tǒng)的科研工作訓練，增強學生創(chuàng)新意識和科研能力，對于培養(yǎng)學生的科學探索精神具有十分重要的意義。

目前，藥代動力學實驗教學內(nèi)容一般有確定的實驗教程，包括實驗原理、方法步驟以及注意事項等，學生按部就班完成實驗，驗證實驗結(jié)果，最后將實驗報告交由指導教師批改。這樣的方式不僅限制了學生的積極性和創(chuàng)造性，也不利于教師與學生之間的有效溝通，使學生處于被動接受知識的狀態(tài)，無法體會實驗方案中對于諸多細節(jié)的設計思路。因此，除了規(guī)范性操作要求之外，實驗教程應以啟發(fā)性問題為主，具體的實驗方案可以在各小組學生對自行設計的方案討論后再確定，以便學生更深刻地認識到自己的實驗設計中存在的問題。

除此之外，目前的藥代動力學實驗主要是在動物身上進行，而藥代動力學實(試)驗教學還應涉及人體藥代動力學試驗的相關(guān)知識，包括臨床試驗(I期臨床試驗、藥物生物等效性試驗以及人體生物利用度)、臨床合理用藥中的藥動學研究等。但人體試驗教學因倫理、條件設施等原因很難實施，虛擬實驗教學為藥代動力學實(試)驗教學提供了新的發(fā)展空間，這將是未來理論教學的有益補充和實驗室建設的主要發(fā)展方向。

3 藥代動力學實驗教學改革保障

3.1 實驗管理制度體系建設

完善的實驗教學管理制度是保證實驗教學順利進行的基礎。隨著實驗室硬件建設的不斷發(fā)展、教師與教輔隊伍的配備合理化、教學內(nèi)容與方式的改革創(chuàng)新，相關(guān)的管理制度迫切需要補充與優(yōu)化。制度體系建設一般包括實驗室管理、實驗室安全、儀器設備使用、帶教教師與助教人員培訓、考核與評價、信息反饋制度等內(nèi)容。以《藥代動力學實驗管理要求》為例，該制度首先明確組織管理體系成員和其職責，要求實驗工作人員需經(jīng)過培訓與考核才能指導和協(xié)助學生開展實驗，另外對實驗室環(huán)境、實驗設施、廢物處理、儀器設備、實驗材料與試劑管理、生物樣本的接受與管理等作出基本要求?！端幋鷦恿W實驗記錄要求》中明確提出基本要求：真實、及時、準確、完整，對實驗記錄通常包含的一系列內(nèi)容作了規(guī)定，并對實驗記錄用紙、書寫以及簽署、檢查和存檔作出說明。另外還有《藥代動力學數(shù)據(jù)管理要求》《藥代動力學實驗記錄冊書寫要求》等規(guī)范性要求，以期全面培養(yǎng)學生認真、規(guī)范、客觀、嚴謹、求實的科研態(tài)度。

3.2 帶教教師與學生等人員培訓

結(jié)構(gòu)合理、素質(zhì)優(yōu)良的師資隊伍是保障實驗教學順利開展的決定因素。目前，本校藥代動力學實驗教學人員包括實驗課程負責人、實驗操作負責人、實驗人員和助教。課題負責人負責統(tǒng)籌實驗安排與人員分工，在實驗教學開始前組織實驗人員和助教研究生開展教學培訓工作，對教學內(nèi)容及方式的創(chuàng)新點作出說明，以期在實際教學工作中被順利貫徹執(zhí)行。同時堅持實驗預做，提倡試講制度。實驗教學的第一堂課教師主要介紹實驗室的規(guī)章制度，以教學內(nèi)容與方式為基礎，強調(diào)實驗室管理與安全，開展大型儀器操作培訓并隨堂演示。通過解讀藥代動力學實驗教學改革的新思路，使學生更加清晰藥代動力學實驗內(nèi)容與方法在新藥研發(fā)、治療藥物監(jiān)測等中的定位，明確規(guī)范性、溯源性、科學性的藥代動力學實驗教學改革的實際意義。

3.3 實施的考核與評價

在現(xiàn)有的多維度考核方式基礎上，進一步優(yōu)化各部分考核項目占比，注重過程性評價，提高相關(guān)考核項目的權(quán)重。藥代動力學實驗的考核已經(jīng)從單一的實驗記錄評分轉(zhuǎn)變到包括預習報告、自主實驗設計、考勤、提問與回答、實驗操作、實驗過程記錄、實驗數(shù)據(jù)記錄和實驗結(jié)論等多方面考核。雖然考核項目增加，評價的自由度變大，但通過賦予各項考核不同的分數(shù)權(quán)重，可以使評價體系更加合理。本次改革強調(diào)規(guī)范性、溯源性和科學性，因此通過提高自主實驗設計、實驗過程記錄與實驗數(shù)據(jù)記錄等部分的評分在總成績中的權(quán)重，體現(xiàn)了對于學生創(chuàng)新、嚴謹、求實的更高要求。

4 藥代動力學實驗教學改革的意義

實驗教學是鞏固理論知識和培養(yǎng)學生動手能力、分析綜合能力的重要環(huán)節(jié)。藥代動力學實驗作為理論教學的重要組成部分，在新藥研發(fā)、制劑質(zhì)量評價以及臨床合理用藥等方面均有實踐意義，各高校也在不斷探討該課程的教學改革，及時增加和調(diào)整教學內(nèi)容。基于規(guī)范性、溯源性、科學性的藥代動力學實驗教學改革是針對目前藥代動力學實驗存在的主要問題來開展的，而且也與我國目前藥物臨床試驗改革要點相契合，以增強學生實驗的規(guī)范意識，樹立學生嚴謹?shù)目蒲袘B(tài)度，培養(yǎng)具有高素質(zhì)的藥學專門人才，促進醫(yī)藥相關(guān)產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展為目的。筆者也將在未來的實驗教學工作中繼續(xù)推動切實可行的改革舉措，不斷完善藥代動力學實驗教學工作。