胡利平 鄒 飛 方常練 黃傳生 黃先明 黃 建 江 峰 劉敏知 徐炎良
原發(fā)性肺癌(簡(jiǎn)稱(chēng)肺癌)是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,其中超過(guò)75%為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),在第八版TNM分期統(tǒng)計(jì)中,NSCLC所占比例高達(dá)92%。腦部是其常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位[1],20%~65%的患者在病程中會(huì)發(fā)生腦部的轉(zhuǎn)移[2],我們通過(guò)對(duì)NSCLC患者的影像特征、臨床病理資料進(jìn)行回顧,以期發(fā)現(xiàn)與術(shù)后腦轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)因素,從而為臨床診療提供參考。
收集并隨訪2014年1月至2015年1月經(jīng)我院手術(shù)病理證實(shí)NSCLC患者145例,術(shù)前未予任何治療,均行胸部CT平掃及增強(qiáng)掃描,其中行顱腦CT平掃及增強(qiáng)檢查者21例(14.5%),行顱腦MRI平掃及增強(qiáng)檢查124例(85.5%),所有患者均通過(guò)影像學(xué)排除了術(shù)前腦部的轉(zhuǎn)移性病灶。在后期的隨訪觀察中有15例患者因未定期接受影像學(xué)復(fù)查而缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)脫落,20例患者因非腦轉(zhuǎn)移死亡而未納入最后研究病例中,實(shí)際入組病例110例。其中男性84例,女性26例,年齡48~79歲,平均年齡為(61±17)歲。術(shù)后病理類(lèi)型腺癌38例,鱗癌49例,腺鱗癌12例,未分化癌11例。
回顧并追蹤上述110例入組患者術(shù)前影像資料,并由兩名中級(jí)及以上職稱(chēng)影像科醫(yī)生對(duì)資料進(jìn)行分析,包括肺部原發(fā)腫瘤的位置、大小、形態(tài)、密度、肺門(mén)及縱隔淋巴結(jié)狀態(tài)、術(shù)后病理類(lèi)型、Ki-67抗原表達(dá)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。原發(fā)腫瘤的位置以段支氣管及以上定義為中央型,其余的均為外周型,既有中央型又有外周型則劃分為中央型;原發(fā)腫瘤的大小測(cè)量均測(cè)量腫瘤的最大徑,周?chē)头伟┑臏y(cè)量以胸部CT的測(cè)量值為標(biāo)準(zhǔn),若部分中央型肺癌與周?chē)粡埛谓M織融合,大小測(cè)量存在困難,則參考手術(shù)后標(biāo)本測(cè)量值;病灶的形態(tài)、密度則由兩名醫(yī)生綜合影像及術(shù)后病理分析判斷;肺門(mén)及縱隔淋巴結(jié)狀態(tài)、術(shù)后病理類(lèi)型、Ki-67抗原表達(dá)由手術(shù)后病理標(biāo)本結(jié)果判斷。腦轉(zhuǎn)移的診斷全部由顱腦CT及MRI檢查證實(shí),其中5例腦轉(zhuǎn)移瘤病例經(jīng)手術(shù)切除后病理標(biāo)本證實(shí)。
1.2.1 胸部及顱腦CT掃描 采用飛利浦64排螺旋掃描機(jī),平掃及增強(qiáng)掃描均采用1.0 mm層厚,螺距為1.0,圖像采集矩陣512×512,增強(qiáng)掃描造影劑優(yōu)維顯(300 mg I/ml)劑量按1.5 ml/kg計(jì)算,高壓注射器速率為3.5 ml/s。
1.2.2 顱腦MRI檢查 采用飛利浦 3.0T超導(dǎo)磁共振掃描,常規(guī)采集橫軸位、冠狀位、矢狀位SE系列T1WI及脂肪抑制T2WI圖像;動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描采用脂肪抑制序列,TR 5.1 ms,TE 2.5 ms,反轉(zhuǎn)角度15°,矩陣300×192,層厚 3 mm,層間距1 mm,F(xiàn)OV 22 cm×28 cm,注射造影劑采用釓噴酸葡胺(Gd-DTPA,拜耳)15 ml,0.1 mmol/kg,流速 2.0 ml/s;DWI序列采用單次激發(fā)自旋平面回波系列,擴(kuò)散敏感系數(shù)b=1 000 s/mm2,TR 4 000 ms,TE 75 ms,層厚4 mm,層間距1 mm,矩陣128×128,NEX=2。
1.2.3 術(shù)后病理樣本Ki-67水平的測(cè)量 采用EnVision二步法,試劑應(yīng)用福州邁新公司生產(chǎn)的單克隆抗體(SP6)產(chǎn)品,免疫組化試劑盒中生物素化單抗鼠抗體(二抗)及DAB復(fù)合物工作液(福州邁新公司),ki67陽(yáng)性表達(dá)呈棕黃色顆粒,每張切片在200倍鏡下觀察10個(gè)視野,并計(jì)算出陽(yáng)性百分?jǐn)?shù)。
所有病例術(shù)后隨訪3年,每3~6個(gè)月進(jìn)行顱腦的CT平掃及增強(qiáng)掃描或顱腦MRI平掃及增強(qiáng)掃描,終點(diǎn)為3年隨訪期結(jié)束或患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移,入組110例中,發(fā)生腦轉(zhuǎn)移27例,未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移83例。
應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析Ki-67與腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的關(guān)系,用χ2檢驗(yàn)比較有/無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料及影像、病理特點(diǎn),篩選出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)后,再應(yīng)用Logistic回歸分析篩選出對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移的高危險(xiǎn)因素。
原發(fā)性NSCLC瘤灶的標(biāo)本ki-67抗原表達(dá)水平在腦轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組之間具有顯著的差異性(P<0.05,表1);腦轉(zhuǎn)移組肺部瘤灶的Ki67抗原表達(dá)水平明顯高于未轉(zhuǎn)移組。
表1 腦轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組肺部瘤灶Ki67表達(dá)水平比較
患者性別、年齡、原發(fā)肺部腫瘤的位置及密度與其腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生無(wú)顯著相關(guān)性(P>0.05),肺部原發(fā)腫瘤的大小、形態(tài)、胸內(nèi)淋巴結(jié)狀態(tài)及病理類(lèi)型與其腦轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)(P<0.05,表2)。腫瘤最大徑越大則發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)越大(χ2=6.010,P<0.05)。在腫瘤形態(tài)學(xué)中出現(xiàn)“深分葉”的比例越高,則發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加(χ2=51.067,P<0.05)。術(shù)后腫瘤病理組織類(lèi)型中鱗癌、腺癌、腺鱗癌、未分化癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移率分別是10.2%、36.8%、33.4%、36.4%,鱗癌組發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率低于非鱗癌組(χ2=291.667,P<0.05),而腺癌、腺鱗癌及未分化癌有著較高的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生概率。在所有病例中,有肺門(mén)或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移率為32.4%,而沒(méi)有肺門(mén)及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移率為10.3%,兩者間具有顯著差異(χ2=6.661,P<0.05)。
以有無(wú)腦轉(zhuǎn)移為因變量,以患者性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤位置、腫瘤形態(tài)、胸內(nèi)淋巴結(jié)狀態(tài)、病理類(lèi)型等因素為自變量進(jìn)行多因素分析,結(jié)果顯示腫瘤大小、腫瘤形態(tài)、胸內(nèi)淋巴結(jié)狀態(tài)、病理類(lèi)型是腦轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素,而患者性別、年齡、腫瘤位置與腦轉(zhuǎn)移無(wú)明顯相關(guān)性,見(jiàn)表3。
表2 腦轉(zhuǎn)移與肺癌影像、臨床病理特征的關(guān)系
表3 腦轉(zhuǎn)移各危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析
肺癌是1種高發(fā)病率腫瘤,并且已經(jīng)成為癌癥死亡的主要原因之一[3],其中多數(shù)以NSCLC為主,而腦部是NSCLC血行轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的發(fā)生部位,NSCLC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為30%~50%[4],部分文獻(xiàn)報(bào)道在NSCLC病程中腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率可高達(dá)60%以上[2],本組研究病灶腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為24.5%(27/110)。雖然目前針對(duì)腦轉(zhuǎn)移的治療手段較多,如手術(shù)、全腦放療、化療及分子靶向治療等等,但患者預(yù)后普遍較差,所以腦轉(zhuǎn)移瘤的出現(xiàn)與治療失敗密切相關(guān)。預(yù)防性腦放射能夠降低局部晚期NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率約50%[5],但術(shù)后如何實(shí)行預(yù)防性腦放射或者術(shù)后是否進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移的預(yù)防性化療,仍然沒(méi)有一個(gè)客觀的標(biāo)準(zhǔn),本研究我們旨在找出肺部原發(fā)病灶與術(shù)后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的相關(guān)高風(fēng)險(xiǎn)因素,為臨床治療及評(píng)估療效提供更為明確的方向。
本研究發(fā)現(xiàn),未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移組與腦轉(zhuǎn)移組之間肺部原發(fā)腫瘤的大小、形態(tài)、胸內(nèi)淋巴結(jié)狀態(tài)、病理類(lèi)型、Ki-67抗原表達(dá)水平為腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的相關(guān)因素。
我們的研究觀察到在未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移組與腦轉(zhuǎn)移組之間,原發(fā)腫瘤的徑線越大及胸內(nèi)淋巴結(jié)陽(yáng)性則術(shù)后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加,腫瘤的大小及淋巴結(jié)狀態(tài)決定者了病灶的分期,分期越晚則預(yù)后越差。國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者對(duì)腦轉(zhuǎn)移的高危因素進(jìn)行了研究,Amol等[6]指出NSCLC腦轉(zhuǎn)移臨床預(yù)測(cè)的三個(gè)主要因素為:原發(fā)腫瘤的大小、胸內(nèi)淋巴結(jié)的分期及細(xì)胞類(lèi)型,學(xué)者將原發(fā)腫瘤的大小列入觀察范圍,指出隨著腫瘤的增大腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生趨勢(shì)也會(huì)隨之增大。另一項(xiàng)大規(guī)模生存調(diào)查[7]也發(fā)現(xiàn),腫瘤細(xì)胞的增殖能力強(qiáng)不但可以促進(jìn)腫瘤體積的增大,而且增強(qiáng)了其侵襲轉(zhuǎn)移的能力。另外我們的發(fā)現(xiàn)同Amol等[6]、葉雄等[8]學(xué)者研究結(jié)果相符,均得出胸內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為腦轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)因素,顯示出腫瘤細(xì)胞分級(jí)性質(zhì)的結(jié)果。在本組病例中,由于受中央型肺癌干擾,病灶形態(tài)學(xué)上出現(xiàn)“深分葉”征象表現(xiàn)病例占比不大(21/110),但“深分葉”征象與腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生之間有著明顯的正相關(guān)關(guān)系,“深分葉”征的病理基礎(chǔ)是腫瘤在肺內(nèi)增殖方式、各部分生長(zhǎng)速度不同或受支氣管血管阻擋所致;出現(xiàn)“深分葉”征則提示腫瘤細(xì)胞的增殖活性高、生長(zhǎng)速度較快[9],從而具有更強(qiáng)的侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力,更差的預(yù)后。
在對(duì)不同病理類(lèi)型發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的統(tǒng)計(jì)中,我們發(fā)現(xiàn)非鱗癌患者組出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移比例明顯高于鱗癌患者組,而腺癌、腺鱗癌、未分化癌組間腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率無(wú)明顯差異性,我們知道不同的肺癌細(xì)胞類(lèi)型使腫瘤細(xì)胞具有不同的生物學(xué)行為,各組織學(xué)類(lèi)型肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率存在差異,美國(guó)一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示NSCLC中,肺腺癌、鱗癌及大細(xì)胞癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)分別是11%、6%、12%[10],雖然我們的這組病例腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高于此項(xiàng)隨訪結(jié)果,但我們觀察到非鱗癌組較鱗癌組發(fā)生腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增高這一結(jié)果則與之相符。Ki-67主要位于細(xì)胞核內(nèi),是1種增殖相關(guān)性抗原,反映了腫瘤細(xì)胞具有較高的增殖活性,已經(jīng)成為測(cè)定細(xì)胞增殖程度標(biāo)志之一,其在腫瘤組織中表達(dá)升高,Kim等[11]研究表明Ki-67在NSCLC腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)與腫瘤的預(yù)后相關(guān),李英杰等[12]研究發(fā)現(xiàn)NSCLC術(shù)后標(biāo)本中Ki-67陽(yáng)性表達(dá)越高,則病灶分化程度越低,轉(zhuǎn)移范圍越大;我們?cè)趯?duì)術(shù)后標(biāo)本進(jìn)行Ki-67表達(dá)水平測(cè)定、統(tǒng)計(jì)之后發(fā)現(xiàn),腦轉(zhuǎn)移組肺部腫瘤術(shù)后標(biāo)本Ki-67表達(dá)水平明顯高于未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移組,綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道,我們不難看出Ki-67抗原水平的升高不僅增加NSCLC的惡性程度,其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移概率也明顯升高,提示ki-67表達(dá)水平可以作為1種預(yù)測(cè)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素,為預(yù)測(cè)患者術(shù)后情況提供參考。
在本組研究中我們發(fā)現(xiàn)患者性別、年齡與腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性,但楊慧等[13]研究發(fā)現(xiàn),年齡<60歲的NSCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率為≥60歲NSCLC患者的4.05倍,分析原因可能是與我們的研究入組≥60歲患者比例更高及統(tǒng)計(jì)樣本中腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率偏低有關(guān)。Shih-Hsin等[14]認(rèn)為NSCLC患者年齡<60歲、女性患者是發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)因素,這一研究結(jié)論與我們的研究結(jié)果不相符,這可能與該研究入組樣本為NSCLC ⅢB/Ⅳ期患者有關(guān),性別是否為腦轉(zhuǎn)移相關(guān)因素還有待于進(jìn)一步驗(yàn)證;我們發(fā)現(xiàn)肺部原發(fā)腫瘤的位置和腫瘤的密度與腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生亦無(wú)明顯相關(guān)性。
綜上所述,我們通過(guò)對(duì)這組NSCLC患者臨床、影像及病理資料分析中得出肺部原發(fā)腫瘤≥3 cm、瘤灶出現(xiàn)“深分葉”征象,胸內(nèi)淋巴結(jié)陽(yáng)性、非鱗癌、Ki-67抗原高表達(dá)為腦轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)因素;患者性別、年齡、原發(fā)肺部腫瘤的位置及腫瘤的密度無(wú)明顯相關(guān)性。這一發(fā)現(xiàn)可以為臨床醫(yī)生較早的找出這部分腦轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)患者提供參考,以便對(duì)他們提供人性化的治療和隨訪方案,提高患者術(shù)后無(wú)瘤生存期及術(shù)后生存率。