文/中日醫(yī)院主任醫(yī)師 丁關(guān)慶 圖片提供/壹 圖

慢性肝炎、酒精性肝病、營(yíng)養(yǎng)不良性肝病、藥物性肝病等患者如果不進(jìn)行有效的治療，很有可能進(jìn)一步發(fā)展成肝硬化。但在這一發(fā)展過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)肝纖維化，若能早期發(fā)現(xiàn)、早期治療肝纖維化，可以逆轉(zhuǎn)其過(guò)程。因此，早期發(fā)現(xiàn)肝纖維化對(duì)于延緩或預(yù)防肝硬化具有非常重要的意義。

目前診斷肝纖維化的主要依據(jù)有影像學(xué)、病理學(xué)和血清指標(biāo)等。肝纖維化的直接標(biāo)志性血清指標(biāo)有透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(CⅣ)、甲殼質(zhì)酶蛋白-40(YKL-40)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)等，其中前4項(xiàng)在臨床上稱為“肝纖4項(xiàng)”，目前YKL-40也已在臨床經(jīng)常使用。本文將重點(diǎn)介紹肝纖維化4項(xiàng)和YKL-40。

透明質(zhì)酸（HA）

透明質(zhì)酸是一種氨基多糖，由體內(nèi)各組織的間質(zhì)細(xì)胞合成，經(jīng)淋巴循環(huán)入血。血中的透明質(zhì)酸主要由肝臟攝取、降解而被清除。當(dāng)肝功能受損時(shí)，特別是肝硬化時(shí)，由于肝臟對(duì)血中透明質(zhì)酸的清除及攝入減少，肝外組織繼續(xù)合成，故血清透明質(zhì)酸水平增高。血清透明質(zhì)酸水平既能反映肝功能損傷的程度，也能反映肝纖維化的程度。

透明質(zhì)酸正常參考值：＜120ng/ml。

檢測(cè)透明質(zhì)酸的臨床意義：①判定急性肝炎預(yù)后。在急性肝炎發(fā)病早期肝功能異常時(shí)，透明質(zhì)酸明顯升高，與膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)呈正相關(guān)；在肝炎后期肝功能正常時(shí)，透明質(zhì)酸明顯下降。若透明質(zhì)酸持續(xù)升高，提示預(yù)后差。②診斷肝硬化。肝硬化時(shí)透明質(zhì)酸明顯升高，若以透明質(zhì)酸＞350ng/ml為診斷肝硬化界值，則診斷肝硬化的準(zhǔn)確率為89.77%、敏感度為86.89%、特異性為96.30%。③用于鑒別慢性遷延性肝炎和慢性活動(dòng)性肝炎，前者透明質(zhì)酸輕度升高，后者顯著升高。診斷慢性活動(dòng)性肝炎時(shí)透明質(zhì)酸的界值為＞300ng/ml。

層粘連蛋白（LN）

層粘連蛋白是細(xì)胞外間質(zhì)中的一種非膠原性結(jié)構(gòu)蛋白，在肝臟內(nèi)主要由內(nèi)皮細(xì)胞和儲(chǔ)脂細(xì)胞合成，是基底膜的一種主要成分。肝纖維化時(shí)，層粘連蛋白與Ⅳ型膠原形成內(nèi)皮基膜，導(dǎo)致纖維化。層粘連蛋白是觀察慢性肝炎患者肝纖維化程度的重要指標(biāo)之一。

層粘連蛋白正常參考值：50～180ng/ml。

檢測(cè)層粘連蛋白的臨床意義：①反映肝纖維化的進(jìn)展和嚴(yán)重程度，在肝纖維化的后期，層粘連蛋白升高明顯，與纖維化程度和門(mén)脈壓力呈正相關(guān)。②與某些腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移有關(guān)，大部分腫瘤患者血清層粘連蛋白升高，尤以乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌和腎癌明顯。③基底膜相關(guān)疾病如糖尿病、腎小球硬化時(shí)層粘連蛋白升高。

Ⅲ型前膠原（PCⅢ）

Ⅲ型前膠原反映肝臟Ⅲ型膠原合成，血清Ⅲ型前膠原水平隨肝纖維化及炎癥的進(jìn)程呈現(xiàn)出逐漸升高的趨勢(shì)，而且不同時(shí)期的肝纖維化進(jìn)展中存在差異，說(shuō)明在一定程度上Ⅲ型前膠原可以反映肝纖維化的活動(dòng)程度。

Ⅲ型前膠原正常參考值：＜18ng/ml 。

檢測(cè)Ⅲ型前膠原的臨床意義：①慢性活動(dòng)性肝炎患者若Ⅲ型前膠原持續(xù)升高，提示病情可能會(huì)惡化，并向肝硬化發(fā)展；Ⅲ型前膠原降至正常，預(yù)示病情緩解。所以Ⅲ型前膠原對(duì)肝纖維化的早期診斷有價(jià)值，對(duì)慢性肝炎的預(yù)后判斷也有幫助。②Ⅲ型前膠原升高無(wú)特異性，其他器官纖維化也可升高。

Ⅳ型膠原（CⅣ）

Ⅳ型膠原主要存在于肝內(nèi)血管、淋巴管的基底膜，患肝病時(shí)隨著炎癥的發(fā)展，纖維組織增生活躍，在這過(guò)程中有大量膠原沉積，各種膠原均有所增加，其中最重要的就是構(gòu)成基底膜的Ⅳ型膠原的增加。Ⅳ型膠原增高可較靈敏地反映出肝纖維化過(guò)程，是肝纖維化的早期標(biāo)志之一。

Ⅳ型膠原正常參考值：30～140ng/ml。

檢測(cè)Ⅳ型膠原的臨床意義：①用于各種慢性肝病肝纖維化的早期診斷。②血清Ⅳ型膠原水平與肝組織學(xué)改變完全一致，可用于藥物療效和肝病預(yù)后的觀察。③患有基底膜相關(guān)性疾病如甲狀腺功能亢進(jìn)、中晚期糖尿病、硬皮病等，Ⅳ型膠原水平也增高。④重癥肝炎和酒精性肝炎Ⅳ型膠原水平增高。

甲殼質(zhì)酶蛋白（YKL-40）

甲殼質(zhì)酶蛋白又稱人軟骨糖蛋白-39(HCgp-39)或殼多糖酶3樣蛋白。甲殼質(zhì)酶蛋白由肝星狀細(xì)胞分泌，是結(jié)締組織細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的一種生長(zhǎng)因子。血清甲殼質(zhì)酶蛋白水平與肝纖維化相關(guān)。

甲殼質(zhì)酶蛋白正常參考值：102pg/L。

檢測(cè)甲殼質(zhì)酶蛋白的臨床意義：①反映各種原因引起的慢性肝病有無(wú)肝纖維化，慢性肝病肝纖維化患者血清甲殼質(zhì)酶蛋白水平升高。②反映肝纖維化的程度，中、重度肝纖維化患者甲殼質(zhì)酶蛋白增高明顯。③作為惡性腫瘤如骨肉瘤、惡性膠質(zhì)瘤、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、肺癌和前列腺癌等的診斷、病情和預(yù)后判斷的指標(biāo)。