管延芳 劉軍波 張計(jì)旺

泰達(dá)國(guó)際心血管病醫(yī)院放射科，天津市 300457

隨著醫(yī)學(xué)影像檢查技術(shù)的迅速發(fā)展，碘對(duì)比劑廣泛應(yīng)用于影像的診斷和治療，如動(dòng)脈造影和CT增強(qiáng)等。一般情況下，人體對(duì)碘對(duì)比劑有較好的耐受性，但對(duì)有些人群特別是腎功能不全、血管內(nèi)皮功能紊亂和沒(méi)有充分預(yù)水化的糖尿病患者，有更高概率引起急性腎損傷(Acute kidney injury, AKI)的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)比劑誘導(dǎo)的AKI已成為醫(yī)源性AKI主要病因之一。大多數(shù)CIAKI患者只是一過(guò)性損傷，但仍有引起CIAKI患者的院內(nèi)合并癥，造成患者長(zhǎng)期腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)，甚至死亡率的增加[1]。所有類型的對(duì)比劑都有造成CIAKI的可能性，但其滲透壓和黏度的差異對(duì)腎臟安全的影響程度亦有差異。

1 CIAKI定義及發(fā)病機(jī)制

CIAKI的定義：排除其他因素血管注射對(duì)比劑24～48h后發(fā)生的AKI。目前CIAKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)為注入對(duì)比劑48或72h內(nèi)，血清肌酐比造影前升高≥25%以及(或者)絕對(duì)值升高≥0.5mg/dl(44.2μmol/L)。CIAKI發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜且臨床上并未明確其主要原因，但其發(fā)病機(jī)制有可能與腎臟血流動(dòng)力學(xué)的改變、氧化應(yīng)激以及對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的直接細(xì)胞毒性作用相關(guān)[2]。第一、在使用對(duì)比劑后，對(duì)比劑在腎小管自由濾過(guò)，可迅速增加細(xì)胞外液滲透壓，使得鈉離子、氯離子等其他電解質(zhì)排泄增加，起到利尿排鈉的作用，增加腎血管的阻力，降低腎小球?yàn)V過(guò)率，造成腎髓質(zhì)的缺血缺氧，引起全身血流動(dòng)力學(xué)的變化。第二、氧化應(yīng)激主要表現(xiàn)在當(dāng)使用對(duì)比劑后小管液中滲透壓升高，加強(qiáng)了鈉離子的重吸收[3]，加速了細(xì)胞凋亡且增加活性氧的釋放。當(dāng)活性氧含量超過(guò)抗氧化劑含量時(shí)即發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，可引起小管及毛細(xì)血管內(nèi)皮的直接損傷，加重組織缺氧。第三、對(duì)比劑的高滲透，高黏滯的特點(diǎn)破壞了腎小管上皮細(xì)胞線粒體的完整性，導(dǎo)致細(xì)胞變性、損傷與凋亡。

2 對(duì)比劑的碘摩爾濃度

碘對(duì)比劑主要為三碘化苯衍生物，成像主要依靠碘的摩爾濃度，因此高碘溶液濃度(通常為250～400mgI/ml)是客觀需求。對(duì)比劑溶液的摩爾濃度是影響滲透壓和黏度的主要因素，摩爾濃度與滲透壓呈正線性關(guān)系增加，而與黏度呈指數(shù)關(guān)系增加。最早的單體高摩爾濃度碘對(duì)比劑(酞酸鹽、泛影葡胺)是離子型對(duì)比劑，其溶液的滲透壓比血漿滲透壓明顯高。這類對(duì)比劑被稱為高滲型對(duì)比劑(1 000～2 500mOsmol/kg H2O )，它們與增加CIAKI的風(fēng)險(xiǎn)有直接關(guān)系。后來(lái)次高滲(低滲)對(duì)比劑開始研發(fā)：通過(guò)形成離子二聚體或非離子單體(碘普羅胺、碘醇、碘海醇等)使得滲透壓在400～800mOsmol/kg H2O。盡管他們滲透壓仍高于血漿，但比單體離子型對(duì)比劑的滲透壓低得多，因此被稱為次高滲對(duì)比劑。次高滲對(duì)比劑明顯降低了CIAKI的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在高?；颊咧?。后來(lái)又研發(fā)了非離子型二聚體等滲對(duì)比劑(碘克沙醇、碘曲侖和碘美醇)，進(jìn)一步降低了滲透壓。然后出現(xiàn)了等滲對(duì)比劑，其滲透壓與血液等滲，但相當(dāng)大程度上增加了血液的黏度。

3 滲透壓對(duì)腎小管的影響

高滲對(duì)比劑與次高滲對(duì)比劑相比，在高危患者中使用高滲對(duì)比劑發(fā)生CIAKI的風(fēng)險(xiǎn)更高。體內(nèi)注射高滲性溶液，CIAKI的風(fēng)險(xiǎn)加大。當(dāng)腎小管液滲透壓超過(guò)周圍腎髓質(zhì)滲透壓時(shí)會(huì)對(duì)腎小管細(xì)胞產(chǎn)生直接的損傷。當(dāng)對(duì)比劑滲透壓>800mOsmol/kg H2O時(shí)，變成在腎小管被過(guò)多聚集，因此對(duì)比劑滲透壓與腎毒性有著因果關(guān)系。增加滲透壓會(huì)增加腎小管的氧消耗，高滲對(duì)比劑亦影響紅細(xì)胞的形狀和剛度，使他們通過(guò)狹窄的腎小管變得更加困難，從而使腎髓質(zhì)缺血缺氧。而次高滲和等滲對(duì)比劑則明顯降低了CIAKI的風(fēng)險(xiǎn)，但兩者之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Solomon等的研究顯示[4]，在高危患者中使用次高滲和等滲對(duì)比劑，CIAKI的發(fā)生率沒(méi)有區(qū)別，并指出滲透壓>1 000mOsmol/kg H2O的高滲對(duì)比劑，腎毒性主要由其滲透壓決定，而滲透壓在209～800mOsmol/kg H2O的等滲和次高滲對(duì)比劑，除滲透壓外離子性及黏度都對(duì)CIAKI的發(fā)生起重要作用。

4 黏度對(duì)腎小管的影響

對(duì)比劑的血管內(nèi)給藥經(jīng)過(guò)身體循環(huán)稀釋后才到達(dá)腎臟，靜脈注射和動(dòng)脈注射稀釋程度的不同是造成CIAKI發(fā)生差異的主要原因。有文獻(xiàn)指出對(duì)比劑到達(dá)腎臟之前盡量稀釋降低其黏度，可減少CIAKI的發(fā)生概率。還有文獻(xiàn)報(bào)道通過(guò)體外透析對(duì)次高滲對(duì)比劑和等滲對(duì)比劑比較其碘濃度與黏度。結(jié)果顯示：雖然等滲對(duì)比劑溶液的碘濃度是次高滲對(duì)比劑溶液的2倍，但其黏度卻是成倍增加。其原因?yàn)橥肝鲆涸谕庵軡B透壓為290mOsmol/kg H2O(即等滲血液)，導(dǎo)致次高滲對(duì)比劑碘濃度降低，但是等滲對(duì)比劑溶液不會(huì)，在次高滲對(duì)比劑的高滲透壓溶液驅(qū)動(dòng)下隨著周圍滲透壓的增加，水逐漸從溶液中提取，使得碘的濃度逐漸增加。而等滲對(duì)比劑的碘濃度在每一步滲透壓上都超過(guò)了次高滲對(duì)比劑。在周圍滲透壓1 000mOsmol/kg H2O(相當(dāng)于髓質(zhì))的溶液中，次高滲對(duì)比劑溶液的碘濃度比交換液略高，而等滲對(duì)比劑溶液的碘濃度比交換液高1倍。由于指數(shù)濃度黏度的關(guān)系，次高滲對(duì)比劑溶液黏度增加，等滲對(duì)比劑溶液黏度幾倍增加；事實(shí)上，它遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了黏度計(jì)測(cè)量的范圍[4]。腎髓質(zhì)是獨(dú)特的，他的滲透壓高于所有其他組織，腎髓質(zhì)缺氧是一個(gè)惡性循環(huán)，導(dǎo)致細(xì)胞損傷，氧化應(yīng)激和血管收縮，是CIAKI的一個(gè)重要標(biāo)志。外髓質(zhì)特別容易缺氧，鹽的重吸收對(duì)氧氣要求很高，然而其氧含量卻很低[5]。在腎小管內(nèi)，對(duì)比劑變得豐富，水被重吸收，但對(duì)比劑不會(huì)。因此，腎小管內(nèi)流體的黏度成倍增加，使得腎小管壓力增加引起滲透性利尿，加速尿酸鹽的形成和沉積，阻礙了腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管液的流動(dòng)，延長(zhǎng)了細(xì)胞毒性的作用時(shí)間。

5 水化狀態(tài)對(duì)小管流體黏度的影響

水化療法作用機(jī)制為：水化能擴(kuò)充血容量，增加腎臟的灌注，改善腎髓質(zhì)缺血缺氧，同時(shí)也可降低對(duì)比劑在血液中的濃度和黏度，減輕對(duì)比劑對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的直接損傷。腎小管水重吸收的程度取決于主體的水化和血容量的狀態(tài)，在沒(méi)有水化或低血容量者，腎素—血管緊張素-Ⅱ和醛固酮含量的增加，其生理機(jī)制將針對(duì)水和血容量發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)。血管緊張素-Ⅱ和加壓素增加了腎小管液的重吸收，從而進(jìn)一步增加小管內(nèi)對(duì)比劑濃度，增加了腎小管的壓力，導(dǎo)致腎髓質(zhì)血管收縮[6]。由于濃度—黏度的關(guān)系，使尿液黏度比例的增加，而脫水或血容量體積的濃縮是引起CIAKI發(fā)生的主要風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床指南強(qiáng)烈推薦對(duì)比劑水化。水化治療是目前認(rèn)為最簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、有效的預(yù)防CIAKI方法,臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，通過(guò)充分有效的水化治療CIAKI的發(fā)生率可最多下降50%[7]。目前指南建議通過(guò)等滲NaCl、碳酸氫鈉進(jìn)行水化，或者通過(guò)低滲0.45%氯化鈉溶液或水口服。有文獻(xiàn)曾指出在口服、外周靜脈或者中心靜脈等水化途徑中，效果最好的是中心靜脈，其次為外周靜脈[8]。然而，不管口服還是靜脈注射，都是增加血容量降低血液中對(duì)比劑的濃度以及加速對(duì)比劑的排泄，減少對(duì)腎臟的細(xì)胞毒性作用，同時(shí)擴(kuò)容還增加了腎灌注起到了對(duì)腎臟的保護(hù)[9]。

6 總結(jié)

對(duì)比劑高滲透壓與黏度是CIAKI的病理生理學(xué)的一個(gè)關(guān)鍵因素，因?yàn)樵诟邼B環(huán)境下，腎小管和腎髓質(zhì)血管是對(duì)比劑的聚集地。因此，流體的黏度成倍增加，使通過(guò)髓管和血管的流量減低，而減少流量增加了對(duì)比劑細(xì)胞毒性與腎小管上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的接觸時(shí)間。這引發(fā)了一個(gè)細(xì)胞損傷的惡性循環(huán)，腎髓質(zhì)血管收縮、缺氧。此外，由于高黏度的管狀流體的擁堵，使腎小球率過(guò)濾下降。次高滲對(duì)比劑和等滲對(duì)比劑的黏度明顯超過(guò)了血漿黏度，但次高滲對(duì)比劑較高的滲透壓具有一定的保護(hù)作用：迫使它們具有更大的管狀滲透力，使得次高滲對(duì)比劑不能濃縮到和等滲對(duì)比劑一樣的程度。目前雖然CIAKI發(fā)病機(jī)制不夠明確，也沒(méi)有特異性的治療措施，預(yù)防措施的應(yīng)用更加顯得尤為重要，充分水化可有效的增加血容量，降低造影劑的濃度，預(yù)防造影劑阻塞腎小管以及造影劑滲透性利尿所致的脫水[10-11]，對(duì)CIAKI的預(yù)防有明確的療效，各種新型預(yù)防措施的應(yīng)用，仍需進(jìn)一步研究。