劉立偉，楊曉群，范德生

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院寶山分院病理科，上海 201900；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院病理科，上海 200020）

病例：患者為女性，59 歲，絕經(jīng)5 年余，因陰道不規(guī)則流血至我院就診。查體示，患者體溫37.9 ℃；婦科檢查示，陰道見少許血性分泌物，宮頸光滑，子宮前位，增大，如孕10 周大小，形狀規(guī)則，質(zhì)地中等，無壓痛，附件未見明顯包塊及壓痛。彩超檢查示，宮腔見混合回聲，范圍75 mm×57 mm×64 mm；盆腔積液，深24 mm；盆腔MRI 顯示，子宮內(nèi)膜及宮腔結(jié)構(gòu)不清伴腫塊形成，子宮體下段、子宮峽部及宮頸內(nèi)口后壁局部增厚，增強(qiáng)后該區(qū)域與宮腔內(nèi)病灶分界不清，融為一體（見圖1），考慮腫瘤性病變。實驗室檢查示，血人絨毛膜促性腺激素正常，甲胎蛋白(α-fetoprotein,AFP)＞20 000.00 ng/mL（參考值為0.89～8.78 ng/mL），糖類抗原CA125 61.30 IU/mL(參考值為0～35 IU/mL)。白帶Ⅱ度，人乳頭瘤病毒陰性，宮頸薄層液基細(xì)胞學(xué)檢測未見上皮內(nèi)病變或惡性細(xì)胞；宮腔分段診刮病理學(xué)檢查提示為腺癌。復(fù)查結(jié)果提示AFP＞20 000.0 ng/mL，糖類抗原CA125 49.10 IU/mL。予患者行PET-CT 檢查（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院），結(jié)果提示，子宮體腫塊，氟代脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose,FDG）高代謝，為惡性腫瘤；雙側(cè)上頜竇慢性炎癥，甲狀腺左葉低密度灶，未見FDG 代謝異常增高，肝囊腫。遂予患者行廣泛全子宮、雙側(cè)附件切除術(shù)及盆腔淋巴結(jié)清掃。

圖1 盆腔增強(qiáng)磁共振圖像

手術(shù)中可見，子宮大小12.0 cm×10.0 cm×5.0 cm，宮頸管長3.0 cm，外口直徑1.5 cm，宮頸外口光滑；剖開見一隆起的灰紅色腫塊，大小3.0 cm×2.0 cm×2.0 cm，切面呈灰紅、灰白色，質(zhì)地脆，易碎；另見灰紅色游離破碎腫瘤組織，7.0 cm×6.0 cm×6.0 cm，切面為灰白、灰紅、灰黃色（見圖2A）；子宮內(nèi)膜厚0.1 cm，肌層厚3.0 cm，右側(cè)輸卵管長8.0 cm，直徑0.5 cm，右側(cè)卵巢大小3.0 cm×1.5 cm×1.0 cm，左側(cè)輸卵管長8.0 cm，直徑0.6 cm，左側(cè)卵巢大小2.0 cm×2.0 cm×1.0 cm。將手術(shù)標(biāo)本送病理檢查，在光學(xué)顯微鏡下可見，大部分腫瘤細(xì)胞排列成實性片狀；細(xì)胞質(zhì)嗜酸性，細(xì)胞核大，核仁居中；血竇豐富，似肝細(xì)胞癌（見圖2B）；部分區(qū)可見大小不等的微囊形成；少數(shù)腫瘤細(xì)胞呈管狀、乳頭狀排列，形似漿液性癌（見圖2C、2D）；部分區(qū)宮頸腺體的原有位置和結(jié)構(gòu)存在，但細(xì)胞形態(tài)明顯異型（見圖2D），并見其與實性片狀腫瘤組織相移行，P16 表達(dá)逐漸減弱（見圖2E）；可見透明細(xì)胞，核分裂易見，未查見卵黃囊瘤特有的Schiller-Duvel（SD）小體。免疫組織化學(xué)檢測顯示，所有腫瘤細(xì)胞中AFP 均呈陽性表達(dá)，但普通型腺癌表達(dá)較肝樣腺癌弱（見圖2F、2G）；Arginase-1（見圖2H）、Glypican-3、SALL4、SMARCA4、CEA 也呈陽性表達(dá)，β-catenin 呈膜陽性表達(dá)；雌激素受體、孕激素受體、Vimentin、Hepar-1、WT-1、CD10、OCT-4、PAX8、α-inhibin 則 呈陰性；約40%的腫瘤細(xì)胞P53 陽性。此外，患者子宮內(nèi)膜呈萎縮性改變，未見腫瘤累及；雙側(cè)附件亦未見累及；雙側(cè)髂總及盆腔淋巴結(jié)未見腫瘤轉(zhuǎn)移。

最終患者經(jīng)病理診斷為（子宮頸）肝樣腺癌。

患者隨訪至今4 個月，第二次化療后，其血清AFP 水平已降至正常范圍內(nèi)，患者目前生存狀況良好，未見腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。

討論：肝樣腺癌是指發(fā)生于肝外，但形態(tài)學(xué)似肝細(xì)胞癌，并且常分泌產(chǎn)生大量AFP 的腺癌，而胃是其常見的發(fā)病部位，肺[1]、輸卵管[2]、眼眶[3]等其他部位也有該病報道。子宮頸是肝樣腺癌罕見的發(fā)病部位，查閱文獻(xiàn)顯示，僅Kato 等[4]于2007 年報道了1 例相關(guān)病例，而國內(nèi)尚未見報道。對本次報道病例及文獻(xiàn)報道的病例共2 例子宮頸肝樣腺癌患者的發(fā)病年齡、臨床癥狀、血清AFP 值、組織學(xué)特點及治療、預(yù)后情況進(jìn)行總結(jié)，具體見表1。

圖2 腫瘤病理圖片

表1 2 例宮頸肝樣腺癌的臨床病理學(xué)特征

查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，另外發(fā)生于宮體的子宮內(nèi)膜肝樣腺癌報道共有17 例[5-7]。子宮內(nèi)膜肝樣腺癌主要發(fā)生于絕經(jīng)后婦女，年齡范圍為55～75 歲，患者的首發(fā)癥狀為不規(guī)則陰道流血。肝樣腺癌患者的顯著特點是血清AFP 值異常增高，術(shù)前血清AFP 值范圍為105～90 508 ng/mL，而完全切除腫瘤后血清AFP 水平則會逐漸下降。故血清AFP 水平可以用來監(jiān)測該疾病的發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)及患者對治療方案的反應(yīng)。Arginase-1 是肝細(xì)胞癌更為靈敏感且特異的標(biāo)志物，本例報道的子宮頸肝樣腺癌患者的手術(shù)標(biāo)本經(jīng)免疫組化染色后顯示，腫瘤細(xì)胞Arginase-1 呈陽性表達(dá)。

關(guān)于肝樣腺癌的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。因為肝樣腺癌大都合并有其他的腺癌成分，所以有學(xué)者提出肝樣腺癌可能來源于其他組織成分的肝樣分化。本例報道的患者，其手術(shù)標(biāo)本可見2 種癌組織成分的移行區(qū)，并見從宮頸原位腺癌區(qū)到肝樣區(qū)P16 染色逐漸減弱，而AFP 染色逐漸增強(qiáng)，提示本例肝樣腺癌可能來源于宮頸Müller 管的肝樣分化。觀察其病理學(xué)特征如下。大體上，腫瘤呈外生性生長，切面呈灰白色，實性，常伴有灰黃色的壞死區(qū)。顯微鏡下可見腫瘤細(xì)胞排列成實性片狀，細(xì)胞質(zhì)嗜酸性，有清晰的細(xì)胞界限，圓形的泡狀核內(nèi)有顯著的大的中位核仁；血竇豐富；梁狀、乳頭狀結(jié)構(gòu)可見，透明細(xì)胞偶見。有時腫瘤細(xì)胞內(nèi)可見膽汁形成，可見大小不等的微囊結(jié)構(gòu)；核分裂相常見。文獻(xiàn)報道顯示，子宮內(nèi)膜肝樣腺癌可伴有其他癌的成分存在。AFP 在2 種癌的成分中均呈陽性表達(dá)。

肝樣腺癌需要與以下疾病進(jìn)行鑒別診斷，包括肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移、卵黃囊瘤和胚胎性癌。本例報道的患者，其肝臟未見腫瘤性病變，且影像學(xué)、病理組織學(xué)及免疫組化檢查均提示腫瘤為原發(fā)，故可排除轉(zhuǎn)移性腫瘤。而卵黃囊瘤和胚胎性癌患者均較年輕，本例為絕經(jīng)后婦女，且缺乏卵黃囊瘤所特有的SD 小體。胚胎性癌患者的血人絨毛膜促性腺激素水平均顯著升高，而本例患者正常。故易與以上2 種腫瘤相鑒別。

Wang 等[8]對23 例胃肝樣腺癌患者進(jìn)行新一代測序（next generation analysis,NGS）分析，發(fā)現(xiàn)TP53 為最為頻發(fā)的突變基因。此外，CEBPA、RPTOR、WISP3、MARK1 和CD3EAP也被檢測到具有高頻突變。該研究還發(fā)現(xiàn)，在肝樣腺癌中，20q11.21～13.12 的復(fù)制數(shù)量明顯增加，這可能與其惡性的生物學(xué)行為相關(guān)。對于原發(fā)于子宮頸的肝樣腺癌的NGS 分析目前尚無報道。

肝樣腺癌患者術(shù)后多給予放療或化療。本例報道的患者，于術(shù)后第24 天復(fù)查血清AFP 值為1 169.22 ng/mL，CA125 46.9 IU/mL，并給予靜脈化療（紫杉醇及卡鉑）。患者除白細(xì)胞減少，無其他不良化療反應(yīng)。影響肝樣腺癌患者預(yù)后的主要因素有：①術(shù)前術(shù)后AFP 值的變化；②病灶是否出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。本例報道的患者隨訪至今4 個月，目前已完成第二階段的化療，血清AFP 水平已經(jīng)下降至正常范圍，除了化療不良反應(yīng)白細(xì)胞降低以外，其他狀況均良好。今后將對該例患者持續(xù)隨訪，以期待更好的治療方案。

總之，肝樣腺癌原發(fā)于宮頸十分罕見，病理組織學(xué)及AFP、Arginase-1 等免疫組化的檢測有助于其診斷和鑒別診斷。治療方案多選擇以手術(shù)為主，化療或放療為輔的綜合治療。