姚小艷，陳 君

（同濟大學附屬第一婦嬰保健院檢驗科，上海 201204）

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是指在妊娠期間發(fā)生或發(fā)現的糖耐量異常和胰島素抵抗，是妊娠期最常見的并發(fā)癥，患者常可在分娩后恢復正常。GDM 在西方國家的發(fā)病率為2%～17%[1],而在我國的發(fā)病率為6.6%[2]。由于各國學者采用的GDM 診斷方法和標準都不統一，導致了報道的GDM 發(fā)病率相差極大。魏玉梅等[3]對北京的14 593 名孕婦資料進行回顧性研究后發(fā)現，采用美國國家糖尿病數據組和國際糖尿病與妊娠研究組的診斷標準獲得的GDM 患病率分別為8.9%和14.7%。王璇等[4]同樣采用國際糖尿病與妊娠研究組的標準對鎮(zhèn)江地區(qū)2 973 例行糖尿病篩查孕婦的資料進行分析，發(fā)現GDM 的患病率為17.1%；而徐湘等[5]采用同樣標準對南京地區(qū)2 748 例孕婦資料進行分析，結果發(fā)現GDM 的患病率為19.65%;崔貞等[6]采用該標準對青島地區(qū)3 632 名孕婦分析發(fā)現，GDM 的患病率為24.17%[6]。盡管目前診斷GDM 的標準各有不同，但GDM 的發(fā)病率依舊呈逐年上升趨勢。

維生素D 除了調節(jié)鈣、磷代謝外，還參與了人類生殖功能的調節(jié)[7]。有大量研究表明，維生素D還是1 型糖尿病、2 型糖尿病和GDM 的重要影響因素[8]。國外也有大量的研究表明，孕婦的血清維生素D 水平與GDM 的發(fā)生相關，Lacroix 等[9]的前瞻性研究發(fā)現，妊娠早期維生素D 缺乏將增加GDM 的患病風險。目前，關于血維生素D 水平與糖尿病的發(fā)生已經引起了廣泛關注。本研究擬回顧分析2018 年在本院進行產檢的孕婦，分析正常孕婦與GDM 孕婦的血糖相關指標及25 羥基維生素D3[25（OH）D3]水平的差異，并探討血清25（OH）D3水平與GDM 發(fā)生間的相關性及其對GDM 的預測價值。

資料與方法

一、一般資料

選取2018 年在本院產科建卡且妊娠8～12 周時空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）小于5.1 mmol/L 的孕婦作為研究對象，同時排除有糖尿病家族史、肝臟病史、原發(fā)性高血壓、腎臟病史等疾病者，共有2 232 名孕婦入選。根據2010 年國際妊娠糖尿病研究協會推薦的GDM 診斷標準，收集同期妊娠24～28 周時口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）（75 g）各 點血糖值全部正常的孕婦作為對照組（1 102 例），將OGTT 血糖值有1 項及以上異常的孕婦作為GDM 組（1 130 例）。

二、方法

1.檢測指標：根據孕前身高及體質量計算孕期BMI 值；妊娠早期測定孕婦FBG 和糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）；妊娠14～18 周測定血清25(OH)D3水平；妊娠24～28 周行OGTT（75 g 葡萄糖）。行FBG 及HbA1c、25(OH)D3水平檢測時，受檢者均為空腹采血。行OGTT 時，按照時間要求間隔采血；采血時抽外周靜脈血3 mL，用乙二胺四乙酸加氟化鈉抗凝，1 500 r/min 離心分離血漿，用葡萄糖氧化酶法測定血糖（日立7600 儀器）；另抽取外周靜脈血3 mL，用乙二胺四乙酸抗凝后，采用高效液相離子交換色譜法測定HbA1c（日本東曹G8 糖化血紅蛋白檢測儀）；抽取外周靜脈血3 mL，置于普通試管中，3 500 r/min 分離血清，用化學發(fā)光微粒子免疫測定法測定25（OH）D3（雅培2100 儀器）。

2.GDM 的診斷標準及維生素D 營養(yǎng)情況：OGTT 中，空腹、1 h 和2 h 的血糖臨界值分別為5.1、10.0 和8.5 mmol/L，任何1 項血糖達到或超過上述界值，則診斷為GDM。維生素D 營養(yǎng)狀況分級 中，25 (OH)D3水 平＞375 nmol/L 為中毒，75～250 nmol/L 為充足，50～75 nmol/L 為不足，＜50 nmol/L為缺乏。

3.統計學分析：采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析，2 組間計量資料比較采用獨立樣本t檢驗，結果以表示；相關分析采用Pearson 相關分析，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

一、一般情況比較

GDM 組與對照組孕婦間的年齡、孕前體質量指數（body mass index，BMI）值差異無統計學意義（P＞0.05）（見表1）。

表1 2 組妊娠婦女一般情況比較（）

二、2 組FBG、HbA1c、25(OH)D3水平及OGTT測試血糖比較

GDM 組與對照組間比較，2 組間的孕早期FBG、HbA1c 水平及孕中期25 (OH)D3水平和OGTT血糖值差異有統計學意義（P＜0.05），對照組孕中期的血清25(OH)D3水平高于GDM 組（見表2）。

表2 2 組間的FBG、HbA1c、25(OH)D3及OGTT 測試血糖比較（）

表2 2 組間的FBG、HbA1c、25(OH)D3及OGTT 測試血糖比較（）

三、2 組孕婦的25(OH)D3水平情況

GDM 組和對照組的25 (OH)D3均值分別為（45.10±15.84）nmol/L 和（46.77±16.61）nmol/L，2 組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。GDM 組和對照組2 組的孕婦均存在很大程度上的25(OH)D3不足和缺乏，GDM 組的25 (OH)D3充足率僅為4.7%，對照組則為5.8%（見表3）。

表3 2 組間的血清25(OH)D3不足和缺乏情況[n（%）]

四、GDM 組血清25（OH）D3水平與糖代謝指標間的相關性

采用Pearson 相關分析血清25（OH）D3水平與糖代謝指標間的相關性，結果表明，25（OH）D3水平與孕早期FBG 呈負相關關系，但相關性較弱，而25（OH）D3水平與孕早期HbA1c 及OGTT 血糖值間則無統計學相關性（見表4）。

表4 GDM 組血清25（OH）D3水平與糖代謝指標間的相關性

五、GDM 組不同時間OGTT 血糖值組間的25（OH）D3水平差異

根據OGTT 血糖值對GDM 組孕婦再次分組，FBG、1 h PBG 和2 h PBG 分別以5.1 mmol/L、10.0 mmol/L、8.5 mmol/L 為界分組，比較各組間25(OH)D3水平的差異。OGTT 結果中FBG 正常組的25（OH）D3水平明顯高于OGTT 結果中FBG 異常組，差異有統計學意義（P＜0.05），而服糖后1 h、2 h血糖異常組與相應時刻血糖正常組比較，25（OH）D3差異無統計學意義（見表5）。

表5 GDM 組不同時間OGTT 血糖值組間的25（OH）D3水平差異()

表5 GDM 組不同時間OGTT 血糖值組間的25（OH）D3水平差異()

六、孕中期血清25（OH）D3預測GDM 的效果

利用GDM 組和正常妊娠組的孕中期25（OH）D3水平和孕早期HbA1c 濃度，作出預測GDM 的受試者工作特征曲線（見圖1）。結果計算顯示，妊娠早期HbA1c 濃度診斷GDM 的曲線下面積為0.686，而孕中期25（OH）D3水平診斷GDM 的曲線下面積為0.468。

圖1 孕中期25（OH）D3和孕早期HbA1c預測GDM 的受試者工作特征曲線圖

計算約登指數，孕早期HbA1c 臨界值取5.21%時，預測GDM 的效果最佳，靈敏度為51.3%，特異度為79.8%；而孕中期25（OH）D3預測GDM的曲線下面積小于0.5，預測價值不如傳統指標HbA1c，結果提示不宜作為GDM 的預測指標。

討 論

一、維生素D 及其與糖尿病間的關系

維生素D 是一種固醇類衍生物，人體的主要活性維生素D 儲存形式是25（OH）D2和25（OH）D3，其中25（OH）D3是維生素D 在血液循環(huán)中的主要形式，因其半減期較長、濃度也較高，且25（OH）D3能夠同時反映內源性和外源性的維生素D 水平，因此被認為是反映體內維生素D 水平的最佳指標。維生素D 除了參與鈣、磷代謝調節(jié)、調節(jié)細胞生長分化，促進骨骼生長外，還是一種選擇性免疫調節(jié)劑。近年來還有相關研究表明，體內維生素D 的濃度與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展之間有著一定聯系。Nobles等[10]和Fatima 等[11]的研究顯示，25（OH）D3水平與GDM 的發(fā)生有關；而國內外也有研究認為，血清中的25（OH）D 可以提高胰島素的靈敏度[12-14]。王薇等[15]的研究則表明，GDM 患者存在不同程度的胰島素抵抗、維生素D 缺乏或不足，同時也證明了胰島素抵抗與維生素D 水平相關。代永紅等[16]認為，補充維生素D 和鈣劑可改善2 型糖尿病患者的糖代謝；Michos[17]的動物實驗表明，補充維生素D 可以增加機體對胰島素的敏感性，并可用于治療糖耐量異常。這些研究都證實了維生素D 缺乏與糖尿病的發(fā)生間有著一定的關系。但也有部分研究結果表明25（OH）D3水平與GDM 的發(fā)生間并無相關性[18-21]。

二、上海地區(qū)孕婦維生素D 水平偏低

本研究發(fā)現，GDM 組維生素D 平均水平低于正常對照組，但無論GDM 組還是對照組均存在嚴重的維生素D 缺乏，2 組的25（OH）D3不足率達95%，缺乏率高達60%。2011 年Tao 等[22]對上海地區(qū)孕婦的維生素D 水平的調查顯示，約90%的孕婦處于不足狀態(tài)，與本研究結果結果相似，表明本地區(qū)妊娠期婦女的維生素D 攝入水平普遍偏低，需引起重視，應早期、及時補充維生素D?？紤]導致本地區(qū)妊娠婦女血清維生素D 水平較低的原因可能有以下3 點。①日光照射不足。人體內源性維生素D 主要通過陽光照射皮膚合成，合成量占人體需要量的90%，是預防維生素D 缺乏的最有效、最安全的方法。雖然上海地處南方，日照豐富，但育齡期婦女工作場所多為室內，加之室外使用防曬工具、涂抹防曬霜，室外活動時間少等因素，使得皮膚通過紫外線照射合成的維生素D3前體減少，增加了維生素D 缺乏的風險。②膳食中缺乏維生素D。多數食物不含有維生素D，少數天然食物含有極微量的維生素D，高脂肪的海魚（三文魚、金槍魚、大馬哈魚）、美式奶酪和蛋黃中相對較多，而瘦肉和牛奶中含量較少，植物性食物中除了某些菌菇類含有極其少量的維生素D 外，其他基本不含維生素D。本地區(qū)主要以谷物淀粉類為主食，飲食中富含維生素D的高脂肪海魚相對較少，因此食物來源的維生素D補充明顯也不足。③人們對維生素D 補充劑不重視，從根本上忽略了維生素D 的補充。

三、GDM 組25（OH）D3水平較正常孕婦低

本研究結果顯示，GDM 組孕婦的血清25（OH）D3水平較對照組低，而經相關性分析發(fā)現，孕婦血清25（OH）D3水平與孕早期FBG 血糖值呈負相關，且GDM 組OGTT 中FBG 正常組的25（OH）D3水平較FBG 異常組高，提示血清25（OH）D3水平可能與空腹糖代謝異常有關，25（OH）D3缺乏可能參與了GDM 的發(fā)生、發(fā)展，建議孕婦在孕早期及時、適當地增加維生素D 的攝入，以降低發(fā)生GDM 的風險。除了暴露皮膚陽光照射增加皮膚合成維生素D前體法、增加內源性維生素D 的合成量外，孕婦還應適當添加維生素D 補充劑，但由于受皮膚暴露面積、季節(jié)、緯度、皮膚色素及持續(xù)照射時間的影響，皮膚合成量的部分難以精確計算，所以當前情況下，額外補充維生素D 很有必要。2010 年，美國醫(yī)學研究院報道，育齡婦女維生素D 平均需要量為400 IU/d，而其推薦維生素D 攝入量為600 IU/d，可達到97.5% 的人群血25（OH）D 濃度為20 ng/mL（50 nmol/L）這一目標水平[23]。2011 年，美國內分泌學會指南則建議，妊娠期及哺乳期婦女需保持血液25（OH）D 濃度持續(xù)高于30 ng/mL（75 nmol/L）（維持骨骼健康的最低閾值），至少需1 500～2 000 IU/d的維生素D[24]。國內《中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量》2013 年修訂版指出，育齡期婦女（18～50 歲）的維生素D，每日推薦攝入量為400 IU，每日可耐受最高攝入量為2 000 IU，妊娠期及哺乳期不用額外補充維生素D[25]。Hollis 等[26]的研究表明，非裔美國人、西班牙人、白種人孕婦每天補充4 000 IU的維生素D 是安全且最有效的，可有效保持循環(huán)中總25（OH）D 水平≥80 nmoL/L（32 ng/mL），能使所有婦女及其新生兒獲得足夠的維生素D。然而目前估計的平均需求量（400 IU/d）不能使總25（OH）D達到足夠的循環(huán)濃度，特別是在非洲裔美國人中。Bischoff-Ferrari 等[27]分析總結發(fā)現，健康人適宜的血清25（OH）D 濃度應≥75 nmol/L（30 ng/mL），最佳濃度則為90～100 nmol/L（36～40 ng/mL），而對于大多數人，無論是老年人還是年輕人，僅攝入200～600 IU/d 的推薦攝入量是無法達到血清中75 nmol/L這一適宜水平的，要使50%以上的人群血清維生素D 水平達到75 nmol/L，成年人的維生素D 每日攝入量需要≥1 000 IU。目前國內缺乏相關的血清25（OH）D 最佳濃度研究，尚無定論。但由于維生素D 為脂溶性維生素，容易在體內積累，攝入過多又可能引起維生素D 中毒，引起高血鈣、高尿鈣及骨外鈣化等現象，而當維生素D 過量致25（OH）D 水平升高，但未導致高鈣血癥時，患者一般無任何臨床表現，只有當血鈣升高時，才會出現一系列繼發(fā)于高鈣血癥的臨床表現。發(fā)生輕中度維生素D 中毒時，患者無明顯臨床癥狀，可僅表現為惡心、嘔吐、厭食、倦怠、煩躁、低熱、頑固性便秘和體重下降等非特異性癥狀；當發(fā)生重度維生素D 中毒時，患者才會有胃腸道、腎臟、中樞神經系統、心血管系統、肌肉骨骼系統、眼睛和皮膚等的癥狀，表現為驚厥、血壓升高、心律不齊、煩渴、尿頻，甚至脫水或酸中毒等[28]。胡燕琪等[29]通過對維生素D 過量及中毒病例的分析和總結，建議臨床診斷維生素D 中毒應具備以下條件：①大劑量維生素D 補充史；②非特異臨床癥狀，如厭食、惡心、嘔吐、煩躁、尿頻、煩渴、便秘、乏力等；③必要的實驗室檢查，血清25（OH）D＞375 nmol/L（150 ng/mL），血鈣＞3 mmol/L（12 mg/dL）；④其他輔助檢查，尿鈣/肌酐比值＞1、X 線、B 超出現相應表現等。其中，大劑量維生素D 補充史和血清25（OH）D 及血尿鈣檢測是診斷維生素D 中毒的關鍵。市面上維生素D 補充劑有維生素D 咀嚼片、碳酸鈣維生素D 片、維生素D 磷酸氫鈣片、維生素D乳酸鈣片及維生素D 滴劑等，單片或單滴的維生素D 含量有60 IU、100 IU、125 IU、400 IU、500 IU、600 IU、2 000 IU 等不同劑量，人們可根據自體當前情況選擇服用。維生素D 耐高溫、不易氧化，在中性和堿性環(huán)境中穩(wěn)定，但對光敏感，在酸性環(huán)境中易被分解破壞，應當避光保存和適當調整富含維生素D 食物的烹調方式。因各地區(qū)飲食習慣、日照時間不同，建議補充維生素D 的同時，為了安全起見，還是需要定期檢測血液循環(huán)中的25（OH）D3水平以及血鈣、尿鈣、血磷濃度。

本研究結果顯示，血清25（OH）D3預測GDM的受試者工作特征曲線下面積小于0.5，預測性能不及傳統的HbA1c 指標，提示維生素D 水平不適用于預測GDM 的發(fā)生，但不能排除由于對照組和實驗組均存在維生素D 嚴重不足和缺乏影響了分析結果。

總之，本地區(qū)孕婦維生素D 攝入量嚴重不足，體內維生素D 不足情況嚴重；25（OH）D3的不足可能增加了GDM 的發(fā)生的風險，但不足以用于預測GDM 的發(fā)生，建議孕婦除配合飲食，適當增加戶外活動外，還需額外適當補充維生素D 劑，并定期檢測血清25（OH）D3、血鈣、尿鈣、尿肌酐及血磷濃度含量，在提高血循環(huán)維生素D 濃度的同時，要預防維生素D 中毒。