楊 諾，李 文

(1.首都醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100069； 2.首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物系，北京 100069)

缺血再灌注損傷是一種常見(jiàn)的病理反應(yīng)，指組織或器官因血管局部或完全阻塞導(dǎo)致一定時(shí)間的缺血，血流恢復(fù)后對(duì)組織或器官造成的損傷[1]。肝臟是生物體的生化工廠，耗能量大，其功能很大程度上依賴(lài)氧氣的供應(yīng)，容易受缺血或缺氧的影響。肝臟缺血再灌注損傷指在缺血前提下，肝臟血流恢復(fù)后組織損傷加重，甚至造成不可逆損傷的現(xiàn)象。局部缺血根據(jù)缺血發(fā)生時(shí)的溫度分為熱缺血(37 ℃)和冷缺血(4～7 ℃)[1]。臨床上，心肌缺血、休克、創(chuàng)傷和手術(shù)中可觀察到熱缺血，肝切除和肝臟移植術(shù)中冷缺血更為常見(jiàn)。肝臟缺血再灌注損傷是肝移植術(shù)后肝功能障礙和肝衰竭的重要原因，也見(jiàn)于肝臟部分切除術(shù)、出血性休克等多種臨床病理過(guò)程和肝臟手術(shù)過(guò)程[2]。近年來(lái)，減輕移植肝缺血再灌注損傷一直是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。有研究表明，血紅素加氧酶(heme oxygenase，HO)-1作為內(nèi)源性防御分子，通過(guò)抗氧化、抗凋亡、抗炎癥、促自噬等作用發(fā)揮對(duì)肝臟缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，同時(shí)對(duì)脂肪肝的缺血再灌注損傷也有保護(hù)作用[2]。現(xiàn)就HO-1對(duì)肝臟缺血再灌注損傷的保護(hù)作用予以綜述。

1 肝臟缺血再灌注損傷機(jī)制

1.1細(xì)胞內(nèi)鈣超載 生理情況下，細(xì)胞內(nèi)維持穩(wěn)定的鈣離子濃度。肝臟缺血時(shí)，組織處于缺血、缺氧狀態(tài)，細(xì)胞內(nèi)ATP迅速消耗，無(wú)氧酵解增強(qiáng)，乳酸等酸性代謝物積累，同時(shí)線粒體的氧化磷酸化能力下降，導(dǎo)致代謝性酸中毒。此時(shí)，ATP依賴(lài)的鈉鉀ATP酶在細(xì)胞膜內(nèi)的活性降低，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度升高以及鈉離子和鈣離子的反向轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)；此外，缺血和缺氧會(huì)增加細(xì)胞膜的滲透性，鈣離子進(jìn)入細(xì)胞增多，同時(shí)線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載[3]。鈣超載可通過(guò)多種機(jī)制引起肝損傷。鈣超載可引起肝細(xì)胞線粒體功能障礙，ATP合成減少，線粒體水腫，線粒體膜通透性改變引起凋亡信號(hào)溢出，激活胱天蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或壞死；細(xì)胞內(nèi)鈣離子增多可以激活磷脂酶類(lèi)，損傷細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)；細(xì)胞鈣超載還可激活某些ATP酶，導(dǎo)致細(xì)胞高能磷酸鹽水解，釋放出大量氫離子，加重細(xì)胞酸中毒。

1.2氧自由基(oxygen free radicals，OFR)損傷 OFR是以氧為中心的自由基，包括過(guò)氧化氫、超氧陰離子、羥自由基等。機(jī)體生理狀況下能夠不斷產(chǎn)生并且清除OFR，使其處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)[4]。OFR的大量產(chǎn)生是肝臟缺血再灌注損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。缺血時(shí)細(xì)胞內(nèi)ATP減少，膜泵功能障礙，鈣離子進(jìn)入細(xì)胞后增強(qiáng)鈣依賴(lài)性蛋白酶活性，促進(jìn)黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)變成黃嘌呤氧化酶；同時(shí)，細(xì)胞內(nèi)氧分壓低，ATP的降解產(chǎn)物次黃嘌呤大量堆積[5]。再灌注時(shí)，大量分子氧進(jìn)入，黃嘌呤氧化酶催化次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤和尿酸的過(guò)程中產(chǎn)生大量OFR。此外，由于再灌注時(shí)線粒體氧化磷酸化功能障礙而形成較多的OFR，再灌注激活庫(kù)普弗細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的吞噬作用，其耗氧量顯著增加，呼吸爆發(fā)，生成大量OFR。OFR使膜脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)，破壞細(xì)胞器膜結(jié)構(gòu)，進(jìn)而引起溶酶體、微粒體及線粒體破裂，從而直接損傷細(xì)胞，并對(duì)蛋白質(zhì)、核酸、膠原和多糖等有毒性作用。

1.3炎癥反應(yīng) 再灌注早期庫(kù)普弗細(xì)胞活化和晚期中性粒細(xì)胞活化介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是肝臟缺血再灌注損傷的重要環(huán)節(jié)。再灌注早期，庫(kù)普弗細(xì)胞在Toll樣受體(Toll like receptor，TLR)的參與下，激活并上調(diào)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子的表達(dá)，如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)，白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1，對(duì)觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)有重要作用[6]。庫(kù)普弗細(xì)胞的產(chǎn)物可以活化和聚集CD4+T淋巴細(xì)胞，損傷肝細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，并導(dǎo)致微循環(huán)障礙[7]。此外，缺血產(chǎn)生的大量趨化因子使中性粒細(xì)胞生成、并向肝臟聚集和活化，再灌注時(shí)中性粒細(xì)胞繼續(xù)大量聚集而加重?fù)p傷。激活的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生大量的OFR，并分泌大量炎癥細(xì)胞因子等損傷肝組織，導(dǎo)致肝功能障礙[4]。

1.4微循環(huán)障礙 肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)缺血再灌注損傷敏感，缺氧可引起內(nèi)皮細(xì)胞能量代謝失衡和細(xì)胞凋亡。再灌注過(guò)程中，增多且激活的中性粒細(xì)胞黏附在血管內(nèi)皮細(xì)胞上，易嵌頓、堵塞微循環(huán)血管，并在細(xì)胞因子P-選擇素的作用下，大量血小板聚集、黏附于缺血組織，形成微血栓。再灌注時(shí)缺血區(qū)無(wú)法得到充分的血液灌注，此現(xiàn)象稱(chēng)為無(wú)復(fù)流現(xiàn)象。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙引起血管收縮舒張失調(diào)，肝臟微循環(huán)功能障礙會(huì)加重肝臟的缺血缺氧癥狀，引起肝竇內(nèi)皮細(xì)胞死亡，造成肝組織的不可逆損傷。

1.5細(xì)胞凋亡和壞死 線粒體膜通透性的改變可以引起凋亡信號(hào)的溢出，導(dǎo)致程序性細(xì)胞死亡或壞死。細(xì)胞缺血期間，由于ATP缺乏，物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)受到影響，產(chǎn)生的有毒代謝物不能及時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹。再灌注期間，ATP合成不足、活性氧大量產(chǎn)生及炎癥損傷都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞壞死或凋亡[3]。

2 HO概述

HO是所有真核生物細(xì)胞內(nèi)普遍存在的酶，是細(xì)胞內(nèi)血紅素分解的關(guān)鍵限速酶，通過(guò)有氧氧化將血紅素降解為膽綠素、一氧化碳(carbon monoxide，CO)和游離鐵，膽綠素又進(jìn)一步被還原為膽紅素。HO有3種同工酶，HO-1為可誘導(dǎo)型HO同工酶，HO-2和HO-3呈組成型大量表達(dá)。HO-2與HO-1的氨基酸序列僅有40%同源性，主要存在于大腦和睪丸組織。HO-3與HO-1的氨基酸結(jié)構(gòu)僅有43%相似，與HO-2的氨基酸結(jié)構(gòu)有90%同源性，催化血紅素分解的活性較HO-1和HO-2明顯減弱。

HO-1也稱(chēng)熱激蛋白32，人類(lèi)HO-1基因位于染色體22q12上，包含5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子。生理情況下，HO-1廣泛表達(dá)于各種組織細(xì)胞的微粒體內(nèi)，主要存在于脾臟和肝臟組織，脾臟中表達(dá)量最多，其余組織含量低。HO-1的表達(dá)具有可誘導(dǎo)性，多種引起細(xì)胞氧化應(yīng)激的因素均可誘導(dǎo)其表達(dá)，如缺氧、缺血再灌注、內(nèi)毒素、炎癥因子等[8]。

3 HO-1對(duì)肝臟缺血再灌注損傷的保護(hù)機(jī)制

3.1抗氧化作用 HO-1氧化血紅素需要消耗氧氣，可在缺血再灌注過(guò)程中減少由氧氣產(chǎn)生的OFR，起到抗氧化作用。Yun等[9]對(duì)肝臟缺血再灌注損傷過(guò)程中HO-1的表達(dá)和活性變化的研究發(fā)現(xiàn)，缺血1 h的大鼠肝臟，再灌注1 h后HO-1活性增加，4～6 h的HO-1活性最高，隨后逐漸下降。HO-1信使RNA和蛋白的表達(dá)也在再灌注1 h后升高，再灌注6 h達(dá)到最高，隨后下降。大鼠肝臟HO-1的變化趨勢(shì)與肝功能丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的變化趨勢(shì)一致。HO-1誘導(dǎo)劑高鐵血紅素處理組較注射等量0.9%氯化鈉注射液對(duì)照組血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平降低，超氧化物歧化酶表達(dá)增高，丙二醛含量降低，谷胱甘肽含量增加，同時(shí)Sestrin2(Sesn2)蛋白表達(dá)增加，肝臟組織學(xué)病變減輕；而HO-1抑制劑鋅原卟啉處理組較注射等量0.9%氯化鈉注射液對(duì)照組血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平增高，組織學(xué)病變加重，丙二醛含量升高，谷胱甘肽含量減少，表明HO-1對(duì)肝臟缺血再灌注損傷的保護(hù)作用與抗氧化作用有關(guān)[10]。氧化應(yīng)激時(shí)，多種轉(zhuǎn)錄因子(如核因子E2相關(guān)因子2、核因子κB，轉(zhuǎn)錄激活因子-1等)可以激活HO-1基因的表達(dá)[11]。如OFR通過(guò)促分裂原活化的蛋白激酶途徑使核因子E2相關(guān)因子2磷酸化，啟動(dòng)HO-1基因轉(zhuǎn)錄，提高HO-1的表達(dá)量[12-13]。

血紅素氧化產(chǎn)物膽綠素及其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物膽紅素是體內(nèi)的抗氧化劑，可起到抗氧化損傷的作用；膽紅素可抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化，減輕OFR對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的損傷[8]。HO-1降解血紅素卟啉環(huán)釋放Fe2+，誘導(dǎo)鐵蛋白合成，限制Fe2+參與Fenton反應(yīng)，減少生成OFR，鐵蛋白的抗氧化作用可抑制鐵與過(guò)氧化氫反應(yīng)，減少OFR的毒性作用[4]。

3.2抗凋亡作用 HO-1可通過(guò)多種途徑抑制肝臟細(xì)胞凋亡，減輕再灌注時(shí)肝損傷。缺血后再灌注期間，HO-1可增加抗凋亡基因Bcl-2表達(dá)，抑制胱天蛋白酶3級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而減少細(xì)胞凋亡[14]。Wang等[15]對(duì)鋅原卟啉處理小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，HO-1表達(dá)下調(diào)，線粒體凋亡通路激活，引發(fā)胱天蛋白酶3級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，加重肝臟缺血再灌注損傷。HO-1可抑制肝臟缺血再灌注損傷時(shí)腫瘤壞死因子-腫瘤壞死因子受體1介導(dǎo)的凋亡信號(hào)，減少細(xì)胞凋亡。HO-1表達(dá)增加時(shí)死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合體減少，腫瘤壞死因子受體1相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白、Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白和胱天蛋白酶8表達(dá)降低，細(xì)胞凋亡受到抑制[16]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是分泌蛋白質(zhì)合成和折疊的細(xì)胞器，缺血再灌注時(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)出現(xiàn)應(yīng)激，應(yīng)激蛋白表達(dá)升高，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。HO-1還可降低肝臟缺血再灌注時(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白的表達(dá)，可見(jiàn)HO-1可降低缺血再灌注時(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的細(xì)胞凋亡[17]。

血紅素氧化產(chǎn)物CO可活化p38促分裂原活化的蛋白激酶途徑來(lái)抑制CD95/FasL介導(dǎo)的肝細(xì)胞外源性凋亡途徑，也可通過(guò)調(diào)節(jié)促凋亡基因(如Bax、p53)與抗凋亡基因(Bcl-2)的表達(dá)發(fā)揮抗凋亡作用[18]。膽綠素可增加抗凋亡因子的表達(dá)，此外，重鏈鐵蛋白也有抗凋亡作用。

3.3抗炎癥作用 HO-1可抑制缺血再灌注時(shí)的炎癥反應(yīng)。肝臟缺血再灌注時(shí)，肝臟巨噬細(xì)胞HO-1表達(dá)增加，抑制炎癥反應(yīng)。肝臟缺血再灌注后，淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等浸潤(rùn)減輕，肝臟炎癥細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-1β、IL-6)以及趨化因子CXCL-1和CXCL-2表達(dá)降低[19-20]。骨髓HO-1表達(dá)可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化，使促炎M1型表達(dá)減少，抗炎M2亞型表達(dá)增多，從而發(fā)揮抗炎作用[21]。

HO-1的抗炎癥作用與抑制天然免疫受體TLR2和TLR4信號(hào)通路的活化有關(guān)。HO-1激動(dòng)劑鈷原卟啉預(yù)處理的肝臟缺血再灌注后，TLR2、TLR4、IL-1受體相關(guān)激酶、TNF受體相關(guān)因子6的表達(dá)下降，信號(hào)通路相關(guān)激酶(如干擾素調(diào)節(jié)因子-3、p38促分裂原活化的蛋白激酶、人核因子κB抑制蛋白-α)的磷酸化水平下降，表明其可減弱缺血再灌注時(shí)天然免疫細(xì)胞的活化。有研究發(fā)現(xiàn)，在肝臟缺血再灌注中，HO-1通過(guò)HO-1-信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3軸抑制TLR4介導(dǎo)的天然免疫炎癥反應(yīng)，激活磷脂酰肌醇-3-激酶/PTEN信號(hào)通路，從而發(fā)揮抗炎作用[22]。腺病毒載體Ad-HO-1轉(zhuǎn)染可以減輕肝臟缺血再灌注損傷，伴有信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3的表達(dá)升高、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路激活和PTEN基因抑制。若預(yù)先使用磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑，則腺病毒載體Ad-HO-1轉(zhuǎn)染不能減輕缺血再灌注造成的炎癥反應(yīng)，由此可見(jiàn)，TLR4-核因子κB途徑受磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，抑制磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路可以促進(jìn)TLR4-核因子κB活化，促進(jìn)肝臟炎癥反應(yīng)[22]。

血紅素的代謝產(chǎn)物膽綠素可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子表達(dá)，減少肝臟缺血再灌注損傷的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制IL-6、IL-1β、TNF-α及細(xì)胞間黏附分子-1的釋放，還能夠抑制補(bǔ)體系統(tǒng)，從而減輕炎癥反應(yīng)造成的損傷[8]。

低濃度CO可活化p38促分裂原活化的蛋白激酶途徑調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞源性促炎分子，并促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子IL-10分泌，在缺血再灌注損傷中發(fā)揮抗炎癥作用[18]。

3.4改善微循環(huán) 肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞易在缺血再灌注損傷中受損，引起微循環(huán)紊亂。血管HO-1可減少血小板向肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞的黏附和庫(kù)普弗細(xì)胞的黏附，肝血竇內(nèi)血小板流速增加[23]。

血紅素的代謝產(chǎn)物CO可在一定程度上改善缺血再灌注過(guò)程的微循環(huán)，CO通過(guò)p38促分裂原活化的蛋白激酶途徑和環(huán)鳥(niǎo)苷酸途徑舒張血管平滑肌，改善微循環(huán)[18]。少量CO可減少白細(xì)胞在肝竇處的聚集，減少肝細(xì)胞損傷，并在一定程度上恢復(fù)微循環(huán)。

3.5促進(jìn)細(xì)胞自噬 哺乳動(dòng)物自噬是一種細(xì)胞內(nèi)自我消化途徑，在溶酶體內(nèi)清除長(zhǎng)壽蛋白、受損細(xì)胞器和畸形蛋白。自噬是氧化應(yīng)激過(guò)程中細(xì)胞的一種適應(yīng)機(jī)制，可通過(guò)降解細(xì)胞內(nèi)容物來(lái)促進(jìn)肝細(xì)胞生存，以維持ATP的產(chǎn)生并清除受損細(xì)胞器和蛋白聚集物[24]。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠肝臟缺血1 h以及再灌注后1～4 h，自噬均受到抑制，表現(xiàn)為自噬標(biāo)志物(膜型自噬微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-Ⅱ與胞質(zhì)型自噬微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-Ⅰ的比值)下降，p62蛋白水平升高，電鏡下自噬體減少。肝細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高可抑制肝臟自噬，激活鈣蛋白酶1和鈣蛋白酶2，并降解自噬相關(guān)蛋白。Hemin預(yù)處理可以減輕肝臟缺血再灌注損傷，伴自噬水平提高，與HO-1抑制鈣蛋白酶2活性有關(guān)。而鋅原卟啉預(yù)處理可使肝臟缺血再灌注損傷增加，自噬受到抑制，表明誘導(dǎo)HO-1表達(dá)可以通過(guò)抑制鈣蛋白酶2活性，提高自噬水平，保護(hù)肝臟缺血再灌注損傷[25]。肝臟缺血再灌注損傷模型中，缺血預(yù)處理可以減輕肝臟缺血再灌注損傷，其機(jī)制與肝細(xì)胞內(nèi)HO-1生成增多以及細(xì)胞自噬增加有關(guān)，從而清除功能障礙的線粒體，降解錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，抑制ROS的產(chǎn)生，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)并減少肝細(xì)胞凋亡、壞死[26]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)核因子E2相關(guān)因子2/HO-1防御通路的激活，可增加細(xì)胞自噬，減輕肝臟缺血再灌注損傷[27-30]。

對(duì)小鼠原位肝移植模型的研究發(fā)現(xiàn)，體外存放20 h，并輸注轉(zhuǎn)染了Ad-HO-1的骨髓源性巨噬細(xì)胞的供肝移植，可以減輕移植后肝損傷，表現(xiàn)為肝臟功能改善，肝細(xì)胞凋亡減少，肝臟炎癥細(xì)胞因子表達(dá)下降，肝細(xì)胞自噬增加；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，HO-1促進(jìn)自噬保護(hù)移植肝臟的作用與激活沉默信息調(diào)節(jié)因子1有關(guān)，抑制沉默信息調(diào)節(jié)因子1活性可以抑制自噬，減弱HO-1過(guò)表達(dá)對(duì)肝移植的保護(hù)作用[31]。

3.6其他保護(hù)途徑 在肝臟缺血再灌注損傷中，HO-1可以通過(guò)調(diào)控線粒體質(zhì)量控制,減輕肝臟缺血再灌注損傷，如增加線粒體DNA含量和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A蛋白表達(dá)、增強(qiáng)線粒體的生物合成、促進(jìn)Parkin蛋白的表達(dá)及線粒體自噬、減少缺血再灌注時(shí)線粒體分裂相關(guān)蛋白Drp1的表達(dá)、抑制線粒體分裂以及促進(jìn)線粒體動(dòng)態(tài)平衡[32]。線粒體質(zhì)量控制與激活磷酸甘油酸變位酶5信號(hào)通路有關(guān)。

HO-1能誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子-1α、趨化因子CXCL12a和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，動(dòng)員血管內(nèi)皮祖細(xì)胞從骨髓向外周血釋放，并向肝臟內(nèi)遷移，促進(jìn)肝內(nèi)和肝外膽道周?chē)軈矒p傷的修復(fù)和再生，有助于缺血再灌注損傷后的修復(fù)[33]。

4 小 結(jié)

HO-1及血紅素的代謝產(chǎn)物膽綠素、CO、Fe2+在細(xì)胞抗氧化損傷、抗凋亡壞死、抗炎癥反應(yīng)、改善微循環(huán)等方面具有重要作用，在減輕肝移植后肝損傷方面具有巨大的應(yīng)用潛力，但其大規(guī)模應(yīng)用尚需要解決很多問(wèn)題。目前，尚未找到誘導(dǎo)HO-1表達(dá)的最佳方法。如體內(nèi)腺病毒介導(dǎo)的HO-1基因轉(zhuǎn)移，由于沒(méi)有組織表達(dá)特異性，會(huì)產(chǎn)生非特異性誘導(dǎo)的HO-1，可能給機(jī)體帶來(lái)不利影響。HO-1的細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)有一定的劑量范圍，超過(guò)范圍可能有細(xì)胞毒性。鈷原卟啉誘導(dǎo)全身HO-1過(guò)量表達(dá)可增加肝損傷，加重細(xì)胞壞死和纖維化。庫(kù)普弗細(xì)胞是肝臟HO-1的主要來(lái)源，HO-1的表達(dá)增加也可能加重庫(kù)普弗細(xì)胞的活化，從而增加炎癥和成纖維介質(zhì)的形成。

血紅素代謝產(chǎn)物CO可作為缺血再灌注損傷的治療，但需注意CO用量，高水平CO吸入對(duì)身體有害，甚至危及生命。膽綠素也可用于臨床缺血再灌注損傷的治療，但過(guò)多膽綠素可代謝生成膽紅素，膽紅素過(guò)多會(huì)引起神經(jīng)毒性，并作為溶菌劑與紅細(xì)胞膜結(jié)合，影響機(jī)體正常生理活動(dòng)。綜上所述，HO-1及其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟缺血再灌注損傷具有多方面的保護(hù)作用，但將HO-1及血紅素代謝產(chǎn)物應(yīng)用于臨床治療時(shí)，需同時(shí)考慮其細(xì)胞保護(hù)性和細(xì)胞毒性，謹(jǐn)慎選擇治療方案。