詹倩胡廣操王敏龍張夢(mèng)嬌沈欽榮

1.紹興市中醫(yī)院 浙江，紹興 312000 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)

膝骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種以關(guān)節(jié)軟骨變性、破壞及骨質(zhì)增生為特征的膝關(guān)節(jié)疾病，臨床主要表現(xiàn)為疼痛、關(guān)節(jié)僵硬、腫脹畸形等，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)我國(guó)人群患病率達(dá)到18%，女性明顯高于男性，且隨著年齡增長(zhǎng)而升高[1]。該病既嚴(yán)重影響患者的日常生活，又是較重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。隨著我國(guó)老齡化的加劇，或?qū)⒊蔀橥{公眾的重大健康問題。在我國(guó)，西醫(yī)用于治療KOA的口服藥物主要包括非類固醇類抗炎藥及軟骨保護(hù)劑，而中醫(yī)主要依據(jù)辨證論治的傳統(tǒng)理論采用祛風(fēng)除濕、補(bǔ)益肝腎、活血壯筋等治療原則組方用藥。目前，兩者療效的比較主要集中于中藥與非類固醇類抗炎藥物對(duì)疼痛的改善[3-5]，而尚未涉及中藥對(duì)照軟骨保護(hù)劑對(duì)膝關(guān)節(jié)功能活動(dòng)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。實(shí)際上，功能活動(dòng)是一種綜合性評(píng)判指標(biāo)，這與中醫(yī)的整體觀診療思路更貼近。同時(shí)，有試驗(yàn)研究表明中藥具有改善軟骨代謝、對(duì)抗過氧化損傷[6]、有效降低炎癥因子、促進(jìn)軟骨修復(fù)[7]、減少軟骨變壞死[8]的作用，而這與軟骨保護(hù)劑的作用特點(diǎn)較為相似[9]，兩者具有可比性。因此本文采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)中藥對(duì)比軟骨保護(hù)劑治療KOA的療效，為臨床決策提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除

1.1.1 研究類型 所有口服中草藥對(duì)照口服軟骨保護(hù)劑治療KOA的隨機(jī)對(duì)照或半隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，無論是否采用盲法。

1.1.2 干預(yù)措施 試驗(yàn)組為口服中草藥（中藥復(fù)方、單味藥、中成藥），對(duì)照組為口服軟骨保護(hù)劑。

1.1.3 研究對(duì)象 納入對(duì)象年齡、種族、性別不限，符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)膝骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)或符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)制定的《骨關(guān)節(jié)炎診治指南》或中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)制定的《骨性關(guān)節(jié)炎臨床診療指南》。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要指標(biāo)：患者功能活動(dòng)評(píng)分、數(shù)據(jù)至少包括以下一項(xiàng)：西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分表（the Western Ontario and Mc Master Universities Osteoarthritis index,WOMAC）、膝關(guān)節(jié)Lysholm評(píng)分表。次要指標(biāo)：不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，數(shù)據(jù)資料不全或錯(cuò)誤、聯(lián)系作者無果的研究，會(huì)議論文。

1.2 資料檢索 計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫包括中國(guó)知識(shí)資源總庫（Chinese National Knowledge Infrastructure,CNKI）、維普期刊數(shù)據(jù)庫（VIP Journal Database，VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（Wan-fang Data Knowledge Service Platform，Wan-Fang）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（China Biology Medicine,CBM）。檢索時(shí)限至2018年6月30日。中文以“膝骨性關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)疾病、痹證”為檢索詞進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，以CBM為例，其具體檢索策略見表1。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取 由2位研究者獨(dú)立閱讀并篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)、交叉核對(duì)，并評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，如遇分歧，則由雙方討論達(dá)成一致或交由第三方判定。文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)依據(jù)Cochrane Handbook評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)容包括隨機(jī)方法、隱藏分組、盲法、不完整結(jié)局資料、選擇性報(bào)告結(jié)果，以及其他潛在的對(duì)結(jié)果真實(shí)性產(chǎn)生影響的因素等。資料提取數(shù)據(jù)，主要包括文獻(xiàn)基本信息（標(biāo)題、第一作者、發(fā)表年份）和研究相關(guān)信息（患者一般資料、中醫(yī)證候分型、干預(yù)措施、療效判定指標(biāo)、療程等）。

表1 檢索策略

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。效應(yīng)量為計(jì)量資料，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference,SMD）計(jì)算95%可信區(qū)間（confidence interval,CI）。異質(zhì)性定性分析采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.10；異質(zhì)性定量分析采用I2表示，I2＜25%為異質(zhì)性低；I2=50%為中等程度異質(zhì)性，I2＞75%則表示異質(zhì)性大。

當(dāng)納入文獻(xiàn)存在方法學(xué)異質(zhì)性時(shí)，需進(jìn)行敏感性分析；當(dāng)具有臨床及方法學(xué)同質(zhì)性，且無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，需進(jìn)一步查找異質(zhì)性來源，如由臨床異質(zhì)性所致，則進(jìn)行亞組分析，非臨床原因，用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析;如文獻(xiàn)無法進(jìn)行Meta分析時(shí)，采用描述性分析定性評(píng)價(jià);對(duì)不完整數(shù)據(jù)行意向治療原則（intent-to-treat，ITT）分析以進(jìn)一步驗(yàn)證證據(jù)的可靠性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 各數(shù)據(jù)庫初檢出文獻(xiàn)27773篇，經(jīng)NoteExpress3.1排除重復(fù)文獻(xiàn)后獲3981篇，經(jīng)過標(biāo)題、摘要初篩及全文閱讀復(fù)篩后，最終納入隨機(jī)對(duì)照或半隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)9篇。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 納入隨機(jī)或半隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)9個(gè)[10-19]、研究對(duì)象689例，平均年齡大于40歲，組間患者在年齡、性別、病程、病情嚴(yán)重程度上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。根據(jù)干預(yù)措施特點(diǎn)，納入研究分為中成藥對(duì)照西藥、中藥湯劑對(duì)照西藥。診斷標(biāo)準(zhǔn)：4個(gè)研究選用美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)膝骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[11-13,17]，5個(gè)研究采用美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)膝骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合國(guó)內(nèi)中醫(yī)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)[10,14-16,18]。中醫(yī)亞型：3個(gè)研究描述了中醫(yī)癥候，以虛癥為主，具體分型標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一。見表2。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 9個(gè)納入研究均提及隨機(jī)分配受試者，僅有5個(gè)研究說明隨機(jī)分配方法（1個(gè)研究按照就診順序隨機(jī)分配[13]，1個(gè)研究參照隨機(jī)數(shù)字表分配[18]，3個(gè)研究運(yùn)用計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字進(jìn)行分配）[10-11,17]，其中有2個(gè)研究提及隱蔽分組[10-11]。由于所有研究均采用自擬方或自擬加減傳統(tǒng)方，可能存在利益相關(guān)性，因此認(rèn)為易導(dǎo)致其他偏倚，均認(rèn)定為高風(fēng)險(xiǎn)。見圖2。

2.4 療效評(píng)價(jià)

表2 各納入研究文獻(xiàn)的基本特征

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.4.1 Meta分析結(jié)果 納入的9項(xiàng)研究，按照藥物劑型分為中成藥與軟骨保護(hù)劑比較和中藥湯劑與軟骨保護(hù)劑比較2個(gè)亞組。（1）中成藥與軟骨保護(hù)劑比較，通過對(duì)WOMAC功能評(píng)分組間的敏感性分析，發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)[10]敏感性較高，導(dǎo)致結(jié)果不穩(wěn)定，進(jìn)一步分析各組藥物使用療程，其差別較大，因此對(duì)試驗(yàn)結(jié)果僅作描述性分析。見表3。

（2）中藥湯劑與關(guān)節(jié)保護(hù)劑比較，按照服藥后的觀察時(shí)間點(diǎn)將28、30天分為亞組1和56、60天為亞組2。由于亞組1間存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.01,I2=97%），經(jīng)敏感性分析尚無法從臨床及所報(bào)道的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中獲得原因，考慮異質(zhì)性過大，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果僅作描述性分析，詳見表4。亞組2包含3項(xiàng)研究，其中2項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)為WOMAC評(píng)分，1項(xiàng)為L(zhǎng)ysholm評(píng)分。WOMAC評(píng)分的Meta結(jié)果顯示中藥湯劑與軟骨保護(hù)劑組間無明顯異質(zhì)性（P=0.49,I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析，兩組功能評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.33,95%CI(-0.62,-0.33)，P＜0.05]，表明口服中藥湯劑在約3個(gè)月時(shí)對(duì)膝關(guān)節(jié)功能活動(dòng)的改善優(yōu)于軟骨保護(hù)劑。見圖3。

表3 中成藥與軟骨保護(hù)劑比較研究具體結(jié)果

表4 中藥湯劑與軟骨保護(hù)劑亞組1比較研究具體結(jié)果

圖3 中藥湯劑與軟骨保護(hù)劑亞組2功能活動(dòng)評(píng)分森林圖

2.4.2 不良事件 共有5個(gè)研究報(bào)道了不良事件，其中1篇明確指出無不良事件[11]。其余研究報(bào)道的不良事件以胃腸反應(yīng)為主，包括腹脹、腹瀉、惡心、食欲不振等，經(jīng)停藥或?qū)ΠY治療后均能緩解。

2.4.3 復(fù)發(fā)率 僅有1個(gè)研究按照《中藥新藥治療骨性關(guān)節(jié)炎的臨床研究指導(dǎo)原則》制定的療效標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)KOA的復(fù)發(fā)率進(jìn)行了報(bào)道，隨訪時(shí)間為2個(gè)月[18]。

3 討論

本研究以關(guān)節(jié)功能活動(dòng)作為主要結(jié)局指標(biāo)比較貼合患者的診療期望，所采用WOMAC、Lysholm評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)符合國(guó)際規(guī)范，相較定性指標(biāo)如有效率更具內(nèi)部真實(shí)性。另外，為了提高研究質(zhì)量，對(duì)文獻(xiàn)制定了嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)盡可能依照中醫(yī)的診療特色進(jìn)行亞組分型，排除臨床異質(zhì)性。遺憾的是所納入的9篇文獻(xiàn)中，描述KOA所屬中醫(yī)證型的僅有3篇，且具體分型各不相同，這使得證據(jù)的適用范圍與中醫(yī)的方證對(duì)應(yīng)思想有一定的差距。

在對(duì)照藥物的選擇上，軟骨保護(hù)劑被認(rèn)為具有抗炎止痛、改善功能及控制病程發(fā)展的作用，其通過刺激軟骨細(xì)胞合成蛋白多糖和膠原蛋白，抑制破壞軟骨組織酶的活性以及損傷細(xì)胞超氧自由基的產(chǎn)生，減少關(guān)節(jié)軟骨形態(tài)學(xué)的改變，與鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥相比，雖起效時(shí)間慢，但副作用小，停藥后有遺留效應(yīng)，這與某些中藥的治療特點(diǎn)較相似。有動(dòng)物試驗(yàn)提出，中藥的補(bǔ)腎益精方能通過促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞增殖、Ⅱ型膠原和蛋白多糖基因表達(dá)，起到軟骨保護(hù)作用[19]；補(bǔ)腎活血方通過調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路保護(hù)或修復(fù)軟骨細(xì)胞的完整性，重塑細(xì)胞的衰老平衡穩(wěn)態(tài)，延緩軟骨病損，或增強(qiáng)軟骨修復(fù)能力，促進(jìn)關(guān)節(jié)康復(fù)[20]；經(jīng)典的補(bǔ)肝腎方可下調(diào)關(guān)節(jié)軟骨Wnt3a、βcatenin、MMP-13蛋白表達(dá)，影響軟骨基質(zhì)的降解等[21]。本研究按照劑型將兩者進(jìn)行對(duì)照，結(jié)果顯示口服中藥湯劑在約3個(gè)月時(shí)對(duì)膝關(guān)節(jié)功能活動(dòng)的改善優(yōu)于軟骨保護(hù)劑。中成藥因異質(zhì)性暫無法進(jìn)行合并分析。但值得一提的是，曹月龍等[11]對(duì)養(yǎng)血軟堅(jiān)膠囊與氨基葡萄糖的對(duì)比研究相較其他更嚴(yán)謹(jǐn)，其結(jié)果可為臨床提供一定的參考價(jià)值，該試驗(yàn)采用隨機(jī)化區(qū)組設(shè)計(jì)和信封法隱藏隨機(jī)序列號(hào)，就雙盲的無法實(shí)施給予合理的說明，使用重復(fù)測(cè)量方差分析對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示養(yǎng)血軟堅(jiān)膠囊在2到4周時(shí)顯現(xiàn)抗炎和鎮(zhèn)痛作用，其對(duì)膝關(guān)節(jié)功能活動(dòng)的改善與氨基葡萄糖相當(dāng)。

對(duì)于藥物的不良事件及KOA的復(fù)發(fā)率，只有個(gè)別文獻(xiàn)提及，且原始數(shù)據(jù)無法提取，而這恰是醫(yī)患雙方都關(guān)注的焦點(diǎn)，也是指導(dǎo)用藥必須考慮的關(guān)鍵點(diǎn)，建議中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)在“中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心”（Chinese Clinical Trial Register,ChiCTR）進(jìn)行預(yù)注冊(cè)，既可獲得該中心提供的設(shè)計(jì)指導(dǎo)、中心隨機(jī)和設(shè)盲服務(wù)，也可對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)范化管理。同時(shí)，參照《中藥復(fù)方臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范2017：CONSORT聲明的擴(kuò)展、說明與詳述》[22]對(duì)研究進(jìn)行報(bào)道，以進(jìn)一步提高證據(jù)質(zhì)量。

另外，本研究也存在一定的不足。其一，本次分析僅檢索了國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)庫，納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，研究對(duì)象主要為亞洲人群，因此資料的收集存在局限性；其二，納入的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍很低，符合標(biāo)準(zhǔn)并最終進(jìn)行Meta分析的僅2篇，樣本量較小，發(fā)生偏倚的可能性很大。本研究結(jié)論尚需更多、更符合規(guī)范的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐。