孫慶娥，黃曉燕，劉海寧

威海市立醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東 威海 264200

卵巢上皮癌是一種常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率逐年升高，因其發(fā)病隱匿且早期癥狀不典型，嚴(yán)重影響疾病的早期診斷及治療[1]。晚期上皮性卵巢癌腹腔轉(zhuǎn)移患者常并發(fā)癌性腹腔積液，不僅面臨原發(fā)病灶所致的痛苦，同時(shí)反復(fù)發(fā)作的腹腔積液也嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。臨床此類患者多采用靜脈化療，但治療過程中患者的不良反應(yīng)多、生活質(zhì)量差，嚴(yán)重影響患者的治療效果。腹腔熱灌注療法可通過熱效應(yīng)及局灶性用藥，增強(qiáng)療效并減輕不良反應(yīng)。為探究上皮性卵巢癌腹腔轉(zhuǎn)移更好的治療方案，本研究在分析患者臨床資料的基礎(chǔ)上，查閱相關(guān)文獻(xiàn)及治療方案，進(jìn)行了常規(guī)靜脈化療與腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療對(duì)上皮性卵巢癌腹腔轉(zhuǎn)移患者治療效果的研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年5月至2014年5月于威海市立醫(yī)院診治的上皮性卵巢癌腹腔轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理確診為上皮性卵巢癌腹腔轉(zhuǎn)移；②就診前未經(jīng)任何其他相關(guān)診斷及治療；③臨床資料完整；④隨訪記錄規(guī)范完全，無失訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病情危重，生存期＜1年；②治療前合并與本研究所需采集的藥物不良反應(yīng)癥狀相似的臨床癥狀，如腎功能不全、骨髓抑制、聽力異常、腹膜炎及脫發(fā)等；③治療過程中合并與原發(fā)病無關(guān)的疾病或臨床癥狀；④經(jīng)后續(xù)檢查或治療后臨床診斷可能與之前不符；⑤合并其他嚴(yán)重并發(fā)癥，如心臟、肺臟及肝臟等重要臟器功能不全；⑥合并高血壓、糖尿病、高血脂及心腦血管疾病等慢性疾病；⑦有腹部外傷或手術(shù)史；⑧有大量抽煙、酗酒或吸毒等不良嗜好。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入164例上皮性卵巢癌腹腔轉(zhuǎn)移的患者。根據(jù)治療方法不同，分為觀察組（紫杉醇+順鉑腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療）82例和對(duì)照組（紫杉醇+順鉑常規(guī)靜脈化療）82例。觀察組患者的平均年齡為（52.68±3.27）歲，平均體重為（66.37±4.81）kg；病理分期：Ⅲ期57例，Ⅳ期25例。對(duì)照組患者的平均年齡為（53.02±4.13）歲，平均體重為（64.96±5.85）kg；病理分期：Ⅲ期62例，Ⅳ期20例。兩組患者的平均年齡、平均體重、病理分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

在完備的化學(xué)藥物治療前準(zhǔn)備的前提下分別對(duì)兩組患者進(jìn)行化療。觀察組：第1天，給予患者紫杉醇注射液135 mg/m2，靜脈滴注3 h；第2天，通過腹腔穿刺盡可能放出患者腹腔積液，將加熱至42～45℃的溶有順鉑75 mg/m2、地塞米松磷酸鈉注射液5 mg及利多卡因2 ml的0.9%NaCl溶液2000 ml灌入腹腔，進(jìn)行腹腔熱灌注治療至少1 h；囑患者多次變化體位以促進(jìn)藥物與腹腔臟器的充分接觸；第8天，給予患者紫杉醇注射液60 mg/m2腹腔熱灌注治療。對(duì)照組：第1天，給予患者溶有紫杉醇注射液175 mg/m2的250 ml 0.9%NaCl溶液，靜脈滴注時(shí)間不少于3 h；第1～3天，給予患者溶有順鉑25 mg/m2的100 ml 0.9%NaCl溶液，靜脈滴注。以上治療方案均3周為1個(gè)療程，6個(gè)療程后停止治療或連續(xù)1周B超檢查患者腹腔積液量無明顯變化后停止治療。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測方法

兩組患者均于治療前及治療后（達(dá)到預(yù)定療程或預(yù)期治療目的后）抽取晨起空腹靜脈血5 ml，檢測并比較兩組患者的糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、血清人附睪分泌蛋白 4（human epididymal secretory protein 4，HE4）水平及白細(xì)胞（white blood cell，WBC）計(jì)數(shù)。比較兩組患者治療過程中不良反應(yīng)（腎功能不全、骨髓抑制、聽力異常、腹膜炎、脫發(fā)）的發(fā)生情況、治療后（達(dá)到預(yù)定療程或預(yù)期治療目的后）腹腔積液緩解率、治療前及治療后（達(dá)到預(yù)定療程或預(yù)期治療目的后）的生活質(zhì)量、隨訪36個(gè)月的無進(jìn)展生存情況。依據(jù)歐洲癌癥治療研究組1993年制定的腫瘤生活質(zhì)量調(diào)查表（quality of life questionnaire，QLQ）評(píng)估患者的生活質(zhì)量[2]。通過患者定期來院復(fù)查或電話追蹤隨訪36個(gè)月。腹腔積液緩解：連續(xù)1周B超檢查患者腹腔積液量無明顯變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CA125、HE4水平及WBC計(jì)數(shù)

治療前，觀察組患者與對(duì)照組患者的CA125、HE4水平及WBC計(jì)數(shù)分別為（98.36±11.57）U/ml、（62.52±6.93）pmol/L、（6.47±0.65）×109/L和（96.21±14.39）U/ml、（64.19±6.74）pmol/L、（6.52±0.72）×109/L，兩組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的CA125、HE4水平分別為（63.38±7.39）U/ml、（53.31±5.93）pmol/L，均明顯低于對(duì)照組的（68.53±8.51）U/ml、（56.04±5.28）pmol/L，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.138、3.114，P＜0.01）；治療后，觀察組患者的WBC計(jì)數(shù)為（4.13±1.02）×109/L，明顯高于對(duì)照組的（3.61±1.15）×109/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.063，P＜0.01）。

2.2 不良反應(yīng)的發(fā)生情況

治療過程中，觀察組患者的腎功能不全、骨髓抑制、聽力異常的發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.114、4.623、0.100，P＜0.05）；兩組患者的腹膜炎、脫發(fā)的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.3 腹腔積液緩解率、QLQ評(píng)分及無進(jìn)展生存情況

治療前，觀察組患者與對(duì)照組患者的QLQ評(píng)分分別為（78.36±3.58）分、（79.25±4.16）分，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的QLQ評(píng)分為（64.30±4.82）分，明顯高于對(duì)照組的（62.14±4.59）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.939，P＜0.01）。治療后，觀察組患者的腹腔積液緩解率為81.71%（67/82），明顯高于對(duì)照組的58.54%（48/82），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=10.506，P＜0.01）。隨訪36個(gè)月，觀察組患者的中位無進(jìn)展生存時(shí)間為28個(gè)月（95%CI：25.042～30.958），明顯長于對(duì)照組的22個(gè)月（95%CI：19.338～24.662），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.785，P＜0.01）。采用Log-rank檢驗(yàn)分析兩組患者隨訪36個(gè)月的無進(jìn)展生存情況，觀察組患者的無進(jìn)展生存情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（圖1）。

圖1 觀察組（n =82）與對(duì)照組（n=82）上皮性卵巢癌腹腔轉(zhuǎn)移患者的無進(jìn)展生存曲線

3 討論

上皮性卵巢癌發(fā)病隱匿且易發(fā)生腹腔轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重威脅女性身體健康，近年來發(fā)病率逐年升高[1]。上皮性卵巢癌早期難以診斷，臨床治療多依賴于腫瘤細(xì)胞減滅手術(shù)及術(shù)后化療，但因常規(guī)靜脈應(yīng)用化療藥物不良反應(yīng)明顯、耐受性差，限制了治療效果[3]。

腹腔熱灌注療法將化療藥物直接注入腹腔，藥物直接接觸腫瘤病灶，避免了因大劑量靜脈化療帶來的嚴(yán)重不良反應(yīng)，同時(shí)也可直接殺滅腹腔轉(zhuǎn)移病灶的腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)對(duì)癌性腹腔積液的治療效果[4-6]。腫瘤細(xì)胞與正常機(jī)體細(xì)胞對(duì)溫度的耐受存在差異，腫瘤細(xì)胞多在40～43℃時(shí)發(fā)生損傷，持續(xù)處于此溫度超過1 h，可造成大量腫瘤細(xì)胞的不可逆性損傷甚至死亡，而正常機(jī)體細(xì)胞則可耐受這一溫度，在溫度升至45.5℃并持續(xù)1 h以上時(shí)才會(huì)出現(xiàn)損傷[7-8]。腹腔熱灌注療法充分考慮了腫瘤細(xì)胞及正常機(jī)體細(xì)胞的耐受溫度范圍不同的特點(diǎn)，治療效果好[9]。

化療藥物多針對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖分裂過程進(jìn)行干擾以發(fā)揮藥效，腫瘤細(xì)胞分裂增殖過程中分裂間期可依據(jù)其物質(zhì)合成階段不同簡單分為合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）及DNA合成后期（G2期），其中部分細(xì)胞分裂活動(dòng)可停止于G1期，成為靜息細(xì)胞或G0期細(xì)胞，此類腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性較低，腹腔熱灌注療法的熱損傷則可針對(duì)性殺滅此類化療藥物不易殺滅的腫瘤細(xì)胞，提高治療效果[10]。腹腔熱灌注療法還可通過熱效應(yīng)提高腫瘤細(xì)胞膜的通透性，促進(jìn)大量抗腫瘤藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞并與其DNA相結(jié)合而產(chǎn)生抗腫瘤效果[11]。湯凱雯等[12]的研究顯示，腹腔熱灌注的熱效應(yīng)還可提高腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的敏感性，降低腫瘤細(xì)胞的耐藥性，使化療藥物發(fā)揮更大的抗腫瘤效果。熱效應(yīng)還可以舒張病灶周圍血管，促進(jìn)血液循環(huán)中的抗腫瘤藥物富集于瘤體周圍以發(fā)揮療效[13]。Polom 等[14]和 Bakrin 等[15]報(bào)道，正常體溫條件下腹腔灌注化療藥物對(duì)瘤體的穿透能力有限，對(duì)直徑＞3 mm的微小病灶多無法發(fā)揮有效的抗腫瘤作用，而腹腔熱灌注療法的熱效應(yīng)則可有效提高化療藥物對(duì)瘤體組織的穿透效果，甚至可對(duì)直徑達(dá)5 mm的瘤體進(jìn)行有效穿透并發(fā)揮藥效。鉑類抗腫瘤藥物的藥效發(fā)揮在一定程度上與溫度高低呈正相關(guān)，故腹腔熱灌注的熱效應(yīng)可針對(duì)性提高鉑類藥物的抗腫瘤活性[16-17]。局部熱效應(yīng)還能有效提高機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果，同時(shí)還可抑制腫瘤細(xì)胞耐藥基因的表達(dá)[18-19]。

本研究顯示，與常規(guī)靜脈化療比較，腹腔熱灌注療法可有效降低化療藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率，提高腹腔積液緩解率，延長患者的無進(jìn)展生存時(shí)間，提高患者的生活質(zhì)量（P＜0.05）。任春振等[20]的研究顯示，順鉑的水溶性較好，故通過腹腔熱灌注療法注入腹腔的順鉑不會(huì)大量進(jìn)入外周血液循環(huán)，可有效提高腫瘤細(xì)胞周圍化療藥物的濃度，降低外周血中化療藥物濃度，減輕患者化療的不良反應(yīng)。鑒于本次研究樣本量有限，結(jié)果尚需進(jìn)一步研究論證。

綜上所述，與常規(guī)靜脈化療比較，腹腔熱灌注療法可發(fā)揮更好的抗腫瘤效果，抑制腫瘤細(xì)胞的快速增殖，延長患者的無進(jìn)展生存時(shí)間；同時(shí)通過提高病灶局部化療藥物濃度，降低外周血化療藥物濃度，達(dá)到降低化療不良反應(yīng)的發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量的效果，建議臨床推廣應(yīng)用。