晁艷紅，楊廣建，齊麗娟，潘靜，楊春潔，孫永琨#

1首都醫(yī)科大學(xué)密云教學(xué)醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 101500

2國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京 100021

3北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院腫瘤科，北京 100021

4河南大學(xué)附屬鄭州頤和醫(yī)院腫瘤科，鄭州 450000

5赤峰市醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，內(nèi)蒙古 赤峰 024000

氟尿嘧啶合成至今已有60余年歷史，抗瘤譜廣，目前仍是包括消化系統(tǒng)腫瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤的基礎(chǔ)性治療藥物。5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）為細(xì)胞周期特異性藥物，作用于細(xì)胞S期，其作用有時(shí)間依賴性，持續(xù)靜脈滴注可提高療效，聯(lián)合亞葉酸鈣有協(xié)同作用。5-FU一直是治療大腸癌的主要藥物，其單藥有效率為20%左右。20世紀(jì)70年代以來，以5-FU為核心進(jìn)行了多方面研究，以期提高療效，延長生存期。

1 5-氟尿嘧啶的抗腫瘤作用機(jī)制及臨床應(yīng)用

1957年，Heidelberger等[1]首次設(shè)計(jì)并發(fā)現(xiàn)將尿嘧啶的第5位氫原子以大小相近的氟原子取代后所得到的氟化物不僅體積與原化合物相似，而且形成的C—F鍵非常穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解，能在分子水平上干擾正常代謝。自此，抗代謝類腫瘤藥物5-FU問世，并迅速在臨床成功應(yīng)用，拉開了抗代謝類藥物抗腫瘤作用的序幕。

5-FU本身并無生物學(xué)活性，其在體內(nèi)首先轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷一磷酸（5-fluorouracil nucleoside monophosphate，5-FUMP）和 5-氟尿嘧啶脫氧核苷一磷酸（5-fluorouracil deoxyribonucleoside monophosphate，5-FdUMP）。5-FUMP在分子水平上偽裝成腫瘤細(xì)胞核酸的重要前體——尿苷一磷酸（uridine monophosphate，UMP），并欺騙性地?fù)饺隦NA中，影響核酸的功能，干擾蛋白質(zhì)合成；5-FdUMP在體內(nèi)進(jìn)一步磷酸化生成5-氟尿嘧啶脫氧核苷三磷酸（5-fluorouracil deoxyribonucleoside triphosphate，5-FdUTP）。5-FdUTP 除可直接摻入RNA外，還可直接摻入DNA以抑制DNA鏈的延長，同時(shí)改變DNA的穩(wěn)定性，繼而引起DNA雙鏈斷裂。更為重要的是，5-FdUMP還可與胸腺嘧啶合成酶（thymidylate synthase，TS）和甲酰四氫葉酸（分子式為CH2FH4）結(jié)合，形成穩(wěn)定的三聯(lián)復(fù)合物，從而抑制TS活性，導(dǎo)致不能有效地合成脫氧胸苷一磷酸（deoxythymidine monophosphate，dTMP）。dTMP作為DNA合成和修復(fù)的必需物質(zhì)——脫氧胸苷三磷酸（deoxythymidine triphosphate，dTTP）生成的關(guān)鍵底物，當(dāng)自身不能有效合成時(shí)，dTTP生成缺乏，此時(shí)不僅DNA鏈不能正常進(jìn)行復(fù)制，DNA的修復(fù)功能也受到極大損傷，從而使細(xì)胞生長受到抑制，產(chǎn)生殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。目前認(rèn)為，5-FU活性代謝產(chǎn)物對(duì)TS的抑制，是其發(fā)揮抗腫瘤作用的主要機(jī)制[2]。

基于上述生化代謝機(jī)制，5-FU在臨床上發(fā)揮了重要的抗腫瘤作用，但因其自身藥代動(dòng)力學(xué)上存在諸多缺點(diǎn)，限制了5-FU的進(jìn)一步臨床應(yīng)用。首先，5-FU親脂性低，藥物對(duì)組織細(xì)胞的親和能力差，生物利用度低；其次，5-FU口服吸收不完全，即使快速推注5-FU，其在血漿中仍代謝迅速，藥物半衰期短，僅為10～20 min[3]，因此臨床靜脈應(yīng)用5-FU時(shí)需要持續(xù)給藥，不僅給患者和醫(yī)務(wù)工作者帶來不便，而且給藥過程中血藥濃度的驟然升高使藥物不良反應(yīng)的發(fā)生更加迅速明顯；最后，5-FU應(yīng)用的個(gè)體差異較大，其在體內(nèi)代謝消除呈非線性藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，不同患者對(duì)藥物代謝的個(gè)體差異不同，從而使5-FU的骨髓抑制及消化系統(tǒng)不良反應(yīng)尤為突出。

自從發(fā)現(xiàn)5-FU的抗腫瘤作用呈現(xiàn)顯著的時(shí)間依賴性，相關(guān)學(xué)者通過進(jìn)一步研究表明將5-FU持續(xù)靜脈滴注可保持恒定有效的血藥濃度，并可持續(xù)殺傷不斷增殖進(jìn)入S期的腫瘤細(xì)胞，從而平穩(wěn)長效地發(fā)揮其抗腫瘤活性[4-5]。20世紀(jì)90年代，針對(duì)晚期大腸癌患者進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果表明，每兩周大劑量持續(xù)靜脈滴注亞葉酸鈣與5-FU（De Gramont方案）對(duì)比小劑量靜脈推注亞葉酸鈣和5-FU（Mayo Clinic方案），持續(xù)靜脈滴注5-FU不僅緩解率高，而且骨髓抑制和消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯降低[6]。自此，臨床上5-FU靜脈滴注全面取代靜脈推注，其抗腫瘤作用得到了大幅度提升。然而臨床發(fā)現(xiàn)即便是勻速靜脈滴注5-FU，其血漿濃度仍不恒定，表現(xiàn)為明顯的晝夜節(jié)律變化。生化學(xué)家進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)二氫嘧啶脫氫酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD）作為5-FU代謝的限速酶，在人體內(nèi)表現(xiàn)出晝夜節(jié)律性。從午夜至上午10：00，DPD活性較其他時(shí)間段明顯提高約50%[7]。由于DPD活性節(jié)律的關(guān)系，5-FU的最高血藥濃度出現(xiàn)在每日凌晨4：00左右，且此時(shí)機(jī)體對(duì)5-FU的耐受性也相對(duì)較高。如果在此最敏感的時(shí)間給藥，則可用最小的藥物劑量收到最好的治療效果，并且可以減輕不良反應(yīng)，這就是時(shí)辰化療[8]。

隨著人們對(duì)5-FU臨床抗腫瘤作用的不斷深入研究發(fā)現(xiàn)，生化調(diào)節(jié)劑醛氫葉酸鈣輸注人體后，可在體內(nèi)被還原成甲酰四氫葉酸，而甲酰四氫葉酸可促進(jìn)5-FdUMP、TS、甲酰四氫葉酸三聯(lián)復(fù)合物的形成，加強(qiáng)對(duì)TS的抑制，和5-FU有協(xié)同增效作用，但同時(shí)也增加了5-FU的不良反應(yīng)，醛氫葉酸鈣為200 mg/m2時(shí)增效作用最佳[9-10]。隨著臨床腫瘤學(xué)的不斷發(fā)展，第3代鉑類藥物奧沙利鉑、5-FU及醛氫葉酸鈣組合而成的FOLFOX系列化療方案經(jīng)過多重演變改良，現(xiàn)已成為結(jié)直腸癌內(nèi)科化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。5-FU在消化系統(tǒng)腫瘤乃至其他實(shí)體腫瘤中，依舊發(fā)揮著重要的抗腫瘤作用。

2 5-FU衍生物的研發(fā)及臨床應(yīng)用

基于5-FU靜脈應(yīng)用的不便及上述諸多藥理學(xué)方面的不足，使5-FU在臨床的進(jìn)一步應(yīng)用受到限制。為尋找療效更好、不良反應(yīng)發(fā)生率更低、應(yīng)用更加便捷及藥效發(fā)揮更加穩(wěn)定的氟尿嘧啶類似物，一系列5-FU衍生物相繼被研發(fā)問世并應(yīng)用于臨床，為腫瘤患者帶來更多的治療選擇與臨床獲益。

2.1 第2代氟尿嘧啶衍生物——替加氟

替加氟最初于1968年由前蘇聯(lián)學(xué)者合成，為第2代氟尿嘧啶衍生物的經(jīng)典代表。第2代氟尿嘧啶衍生物主要包括喃氟啶（呋氟尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶FT-207）和雙喃氟啶（雙呋氟尿嘧啶、雙呋喃氟尿嘧啶）。同5-FU一樣，它們也是5-FU的無活性前體，需要肝藥酶代謝及細(xì)胞色素P450系統(tǒng)降解，轉(zhuǎn)化為5-FU，最終發(fā)揮抗腫瘤作用。替加氟脂溶性高，可口服應(yīng)用，胃腸吸收迅速，半衰期較5-FU長，藥效維持超過12 h[11]。替加氟化療指數(shù)為5-FU的2倍，而不良反應(yīng)的發(fā)生率僅為5-FU的1/7～1/4[12]。

2.2 第3代氟尿嘧啶衍生物——卡莫氟

卡莫氟作為第3代氟尿嘧啶衍生物的代表藥物，1975年由日本首次成功合成。與第2代氟尿嘧啶衍生物不同，卡莫氟可直接水解釋放，胃腸吸收迅速，且在體內(nèi)不需要細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝就可以緩慢釋放出活性5-FU而發(fā)揮療效。5-FU的體內(nèi)半衰期為10～20 min，而卡莫氟的體內(nèi)半衰期為11 h，口服卡莫氟可維持較長時(shí)間的血藥濃度且不良反應(yīng)輕，對(duì)胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌均有較好的療效[13]，尤其在治療結(jié)直腸癌方面，卡莫氟的敏感性和緩解率明顯高于5-FU[14]。5-FU治療直腸癌的緩解率為15%，而Koyama[15]在卡莫氟的Ⅱ期研究中報(bào)道卡莫氟治療直腸癌的緩解率為43.3%。國內(nèi)關(guān)于卡莫氟療效的回顧性分析數(shù)據(jù)顯示，以卡莫氟為主的聯(lián)合化療對(duì)晚期消化系統(tǒng)腫瘤治療的客觀緩解率可達(dá)92%，其中2例直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的患者經(jīng)卡莫氟聯(lián)合化療后達(dá)到完全緩解[16]。

2.3 新型氟尿嘧啶衍生物復(fù)合制劑——尿嘧啶替加氟

尿嘧啶替加氟片（compoundtegafurtablet，UFT）作為由替加氟及DPD抑制劑尿嘧啶以1∶4摩爾比例組成的復(fù)合制劑，UFT使腫瘤病灶內(nèi)的5-FU達(dá)到最佳濃度，其半衰期為6～14 h。尿嘧啶通過抑制體內(nèi)5-FU分解從而提高5-FU水平，使其在腫瘤內(nèi)維持有效濃度的時(shí)間較長。據(jù)報(bào)道，UFT治療胃癌的單藥緩解率達(dá)27.7%[17]，且口服方便，價(jià)格便宜。Nio等[18]報(bào)道胃癌患者口服UFT 300～600 mg/d，共6周，緩解率達(dá)39%。亦有相關(guān)研究表明，胃癌患者口服UFT較注射用同等劑量5-FU的患者血藥濃度高[19]。國內(nèi)相關(guān)回顧性研究數(shù)據(jù)表明，UFTP方案（UFT+亞葉酸鈣+順鉑）治療晚期胃癌患者的總緩解率可達(dá)51.47%，對(duì)初治的晚期胃癌患者緩解率達(dá)71.43%，復(fù)發(fā)患者的緩解率達(dá)42.55%[20]，主要不良反應(yīng)是消化系統(tǒng)不良反應(yīng)、口腔黏膜潰瘍、輕度骨髓抑制和脫發(fā)，患者均可耐受。另有兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了UFT/LV方案與5-FU/LV方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效，結(jié)果顯示兩組患者的疾病控制率和中位生存期相似，UFT治療組的主要不良反應(yīng)的發(fā)生率均低于5-FU治療組，且UFT組患者的依從性更好[21-22]。

2.4 新型高效低不良反應(yīng)氟尿嘧啶衍生物——替吉奧

替吉奧是20世紀(jì)90年代日本以替加氟為基礎(chǔ)開發(fā)出來的新型口服氟尿嘧啶衍生物復(fù)合制劑，由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀以1.0∶0.4∶1.0摩爾比例組成。替加氟所產(chǎn)生的活化的5-FU易被正常組織和腫瘤組織中的DPD快速降解而失活，而吉美嘧啶作為一種有效的DPD抑制劑，可以長時(shí)間維持較高的5-FU血藥濃度，進(jìn)而增強(qiáng)5-FU的抗腫瘤效果[23]。奧替拉西鉀口服后分布于胃腸道，可擇性抑制5-FU磷酸核糖化，在不影響5-FU抗腫瘤活性的同時(shí)減輕胃腸道不良反應(yīng)[24]。國外相關(guān)臨床研究表明，替吉奧單藥治療晚期胃癌患者的總緩解率達(dá)44.6%，治療結(jié)直腸癌的總緩解率達(dá)35.5%，同時(shí)受試者的耐受性較好[25-27]。

日本ACTS-GCⅢ期試驗(yàn)分析了Ⅱ～Ⅲ期胃癌R0和D2淋巴結(jié)清掃術(shù)后的患者接受療程為1年的替吉奧膠囊（tegafur gimeracil and oteracil porassium capsule，TS-1）輔助化療與單純手術(shù)治療效果比較，術(shù)后輔助化療組患者的3年生存率為80.1%，明顯高于單純手術(shù)組的70.1%[風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）=0.68][28]。SPIRITS研究的最終結(jié)果顯示，接受替吉奧聯(lián)合順鉑治療的晚期胃癌患者的總生存期長于接受替吉奧單藥治療的患者（13.0個(gè)月vs11.0個(gè)月，P=0.04）；接受替吉奧聯(lián)合順鉑治療的患者的中位無進(jìn)展生存期明顯長于接受替吉奧單藥治療的患者（6.0個(gè)月vs4.0個(gè)月，P＜0.01）。因此，1999年替吉奧被日本被批準(zhǔn)用于晚期胃癌治療[25]。隨后，替吉奧在轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性胰腺癌、轉(zhuǎn)移性膽管癌、中晚期鼻咽癌等治療中均獲得較好效果，因此日本相繼批準(zhǔn)替吉奧對(duì)這5種腫瘤的治療，目前替吉奧相關(guān)的臨床抗腫瘤研究正在各國廣泛開展。

2.5 新一代具有靶向性的氟尿嘧啶衍生物——卡培他濱

卡培他濱是美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的唯一口服氟尿嘧啶衍生物，于1998年5月首先在美國上市，迄今為止，其也是最具生物活性的口服氟尿嘧啶類藥物，可以達(dá)到甚至超過其他氟尿嘧啶藥物靜脈給藥的療效[1]。與其他氟尿嘧啶衍生物比較，卡培他濱治療實(shí)體腫瘤的特異性高、選擇性強(qiáng)，主要與其自身巧妙的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)及獨(dú)特的“三步激活機(jī)制”有關(guān)?？ㄅ嗨麨I口服進(jìn)入體內(nèi)后，以原型被胃腸道黏膜完整吸收，在肝臟和腫瘤組織內(nèi)首先相繼轉(zhuǎn)化為5'-脫氧-5-氟胞苷（5'-deoxy-5-fluorocytidine，5'-DFCR）及5'-脫氧-5-氟尿苷（5'-deoxy-5-fluorouridine，5'-DFUR），其次在腫瘤細(xì)胞內(nèi)胸苷磷酸化酶作用下轉(zhuǎn)化為有活性的5-FU而發(fā)揮作用?？ㄅ嗨麨I及其代謝產(chǎn)物5'-DFCR及5'-DFUR不具有細(xì)胞毒性，其在代謝過程中最終產(chǎn)生的5-FU對(duì)腫瘤細(xì)胞有選擇性殺傷作用[29]。體外研究已證實(shí)，腫瘤組織中胸苷磷酸化酶的活性明顯高于正常組織，約為后者的

2.6 新型口服氟尿嘧啶衍生物——TAS-102

TAS-102是一種全新的核苷類抗腫瘤藥物，由三氟尿苷和鹽酸硫脲嘧啶組成。三氟尿苷是TAS-102的活性成分，可直接與腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)合，導(dǎo)致DNA功能失常。但三氟尿苷被口服后，其絕大部分被降解，而鹽酸硫脲嘧啶具有抗血管生成的作用，并可防止三氟尿苷降解[32]。TAS-102的RECOURSEⅢ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受TAS-102治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的中位總生存期為7.1個(gè)月，而安慰劑對(duì)照組（最佳支持治療）為5.3個(gè)月，TAS-102治療組患者的中位無進(jìn)展生存期為2.0個(gè)月，而安慰劑對(duì)照組為1.7個(gè)月[33]。基于上述試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持，TAS-102于2015年9月由美國FDA批準(zhǔn)用于既往接受含氟尿嘧啶、奧沙利鉑及伊立替康方案化療后進(jìn)展，或RAS野生型患者接受一種抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療。3～10倍[30]。卡培他濱的選擇性藥效釋放，最大程度降低了5-FU對(duì)正常人體組織的損傷。

自從FOLFOX方案（5-FU聯(lián)合奧沙利鉑）成為結(jié)腸癌輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)后，對(duì)XELOX（卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑）能否成為另一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)方案的關(guān)注和期待持續(xù)存在。NO16968Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)比了XELOX方案與FOLFOX方案一線治療晚期結(jié)直腸癌的療效，結(jié)果顯示XELOX方案在無進(jìn)展生存方面不劣于FOLFOX方案（HR=1.04，非劣效性界限上限＜1.23），而在總生存方面，二者相似（HR=0.99）；在安全性方面，卡培他濱治療組發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的患者更少；試驗(yàn)結(jié)果表明，XELOX方案不劣于FOLFOX方案，現(xiàn)已成為一線治療晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)方案[31]。

3 小結(jié)與展望

自20世紀(jì)50年代末5-FU被發(fā)現(xiàn)以來，人們不斷研究如何提高5-FU在腫瘤組織中的濃度，有針對(duì)性地殺傷腫瘤細(xì)胞，并減少對(duì)正常細(xì)胞的損傷。隨著現(xiàn)代腫瘤學(xué)和臨床藥理學(xué)的不斷發(fā)展，氟尿嘧啶衍生物的抗腫瘤作用取得了長足的進(jìn)步。隨著分子生物學(xué)日新月異的發(fā)展，人們逐漸發(fā)現(xiàn)腫瘤干細(xì)胞、腫瘤特異性抗原及腫瘤微環(huán)境在腫瘤的生長中起著重要的作用。或許在不久的將來，會(huì)出現(xiàn)一種新型氟尿嘧啶類藥物，使活化的5-FU可以通過識(shí)別腫瘤特異性抗原進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，特異性地作用于腫瘤細(xì)胞，甚至作用于腫瘤干細(xì)胞，從而直接抑制腫瘤的生長，并進(jìn)一步降低氟尿嘧啶的不良反應(yīng)發(fā)生率，氟尿嘧啶衍生物在腫瘤內(nèi)科治療中具有良好的應(yīng)用前景。