欒巍，包佳琪，沙如拉，石琳，蘇日拉，張曉麗，烏云高娃，李文新

內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，呼和浩特 010017

舒尼替尼屬于多靶點酪氨酸激酶抑制藥，是晚期腎癌的重要治療藥物，患者生存獲益明顯[1]。但合并惡性胸腔積液的腎癌患者生活質(zhì)量較差，生存期較短，缺乏有效的治療方法，且安全性較差[2]。為進一步提高胸腔積液的局部控制率、改善患者的生活質(zhì)量，本研究旨在分析舒尼替尼聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素胸腔注射治療晚期腎癌合并胸腔積液患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2013年1月至2016年10月內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院收治的20例晚期腎癌合并胸腔積液的患者。納入標準：①經(jīng)病理或細胞學明確診斷為晚期腎癌；②胸部CT或超聲檢查證實合并中等量以上胸腔積液（坐位B超檢查顯示胸腔積液≥4 cm，伴有胸悶氣短等癥狀）；③卡氏功能狀態(tài)（karnofsky performance status，KPS）評分≥50分；④心、肝、腎等主要臟器功能未見異常；⑤預計生存期≥2個月；⑥出現(xiàn)胸腔積液后，開始或繼續(xù)接受舒尼替尼治療，治療期間不接受其他抗腫瘤治療。排除標準：①近半年內(nèi)出現(xiàn)過心肌梗死，或者存在不穩(wěn)定性心絞痛、心功能不全和嚴重心律失常病史；②合并呼吸衰竭或嚴重的慢性阻塞性肺疾?。虎鄞嬖谖纯刂频膰乐馗腥?；④伴嚴重出血傾向，尤其是近2周內(nèi)出現(xiàn)過明顯的消化道或呼吸道出血；⑤已知對相關(guān)藥物過敏；⑥依從性差，有不易控制的精神病病史。20例晚期腎癌患者依據(jù)隨機數(shù)字表法被隨機分為治療組（n=11）和對照組（n=9），兩組晚期腎癌患者性別、年齡和斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）危險度評分等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過，患者及家屬均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組晚期腎癌患者的基線資料

1.2 治療方法

診斷胸腔積液時，20例晚期腎癌患者均已接受舒尼替尼治療，一線治療6例，二線治療14例（索拉非尼治療失敗后出現(xiàn)胸腔積液）。對晚期腎癌合并胸腔積液患者完善相關(guān)檢查，包括肝功能、腎功能、電解質(zhì)、血常規(guī)、凝血四項、心臟彩超和心電圖等。對照組患者在超聲引導下置入肋間引流管（10F），充分引流胸腔積液；口服舒尼替尼50 mg，每天1次，服藥2周，停藥1周。治療組患者在對照組治療方法的基礎上，給予重組人血管內(nèi)皮抑制素30 mg，第1、4、7天胸腔注射，7天為1個療程，共治療2個療程。

1.3 觀察指標和評價標準

①參照世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）胸腔積液近期療效評價標準評價療效[3]：完全緩解（CR），積液完全消失，維持4周以上；部分緩解（PR），積液量減少＞50%；病情穩(wěn)定（SD），積液量減少＜50%或增多＜25%；疾病進展（PD），積液量增多＞25%。胸腔積液控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。于治療第1、2個療程結(jié)束后，分別進行療效評估，以后每個月1次，直至疾病進展或隨訪終點。②采用KPS評分比較兩組患者的生活質(zhì)量。③不良反應參照國際腫瘤化療藥物不良反應評價系統(tǒng)（CTCAE 4.0）分級標準進行評價[4]。

1.4 隨訪方法

以門診和電話結(jié)合的方式進行隨訪，隨訪時間截至2017年3月30日，比較兩組患者的生存情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 15.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用Fisher確切概率法；等級資料以例數(shù)和率（%）表示，組-間比較采用秩和檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間及組內(nèi)比較采用t檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率的比較采用Logrank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

治療組患者胸腔積液控制率為81.82%（9/11），高于對照組的22.22%（2/9），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.022）。（表2）

表2 兩組晚期腎癌患者的近期療效[n（%）]

2.2 生存情況的比較

治療組和對照組患者的中位生存時間分別為19 個月（95%CI：3.21～39.74）和 10 個月（95%CI：4.40～13.78），兩組患者的中位生存時間比較，差異有統(tǒng)計學意義（Z=2.429，P=0.037）。Log-rank檢驗結(jié)果顯示，治療組與對照組患者的生存情況比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（圖1）

2.3 生活質(zhì)量評分的比較

治療前，兩組患者KPS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者KPS評分均高于組內(nèi)治療前，且治療組患者的KPS評分高于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表3）

圖1 治療組（n=11）和對照組（n=9）腎癌患者的生存曲線

表3 兩組晚期腎癌患者KPS評分比較（±s）

表3 兩組晚期腎癌患者KPS評分比較（±s）

縮略語：KPS=卡式功能狀態(tài)注：*與組內(nèi)治療前比較，P＜0.05

治療前55.45±9.34 55.55±11.30 0.022 0.983 79.09±9.44*66.67±13.23*2.450 0.025治療組（n=11）對照組（n=9）t值P值治療后組別

2.4 不良反應發(fā)生情況的比較

兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療組出現(xiàn)2例一過性心律失常，對癥處理后緩解。根據(jù)CTCAE 4.0標準，3～4級不良反應主要為血液學不良反應。（表4）

表4 兩組晚期腎癌患者不良反應發(fā)生情況的比較

3 討論

晚期腎癌患者合并惡性胸腔積液的發(fā)生率較低，缺乏相關(guān)報道和治療經(jīng)驗。惡性胸腔積液多由腫瘤發(fā)生胸膜轉(zhuǎn)移所致，合并胸腔積液的腫瘤患者生活質(zhì)量差，常出現(xiàn)胸悶、咳嗽、氣短和呼吸困難，大量胸腔積液導致肺膨脹不全甚至呼吸衰竭，中位生存時間僅6個月左右。

胸腔積液的傳統(tǒng)治療方法是胸腔內(nèi)使用包括滑石粉在內(nèi)的胸膜硬化劑。硬化劑可引起胸膜腔內(nèi)無菌性炎性反應和纖維蛋白沉積、壁層和臟層胸膜粘連，最終導致胸膜腔減小或消失，從而達到治療目的[5]。而腫瘤組織發(fā)生胸膜轉(zhuǎn)移，可增加胸膜纖維蛋白溶解活性，導致胸膜固定術(shù)失敗。此外，我國尚無可用于胸膜固定的醫(yī)用滑石粉，普通的滅菌滑石粉易引起劇烈胸痛，嚴重者可出現(xiàn)呼吸窘迫而危及生命。胸腔內(nèi)注射鉑類等細胞毒藥物對腫瘤的治療效果較好，也可能減少積液的滲出量，但目前仍缺乏足夠循證醫(yī)學證據(jù)支撐，且腎癌對細胞毒藥物治療敏感度偏低。

隨腎癌相關(guān)分子生物學研究的逐步深入，部分基因突變和異常的信號轉(zhuǎn)導通路可能與腎癌的致病機制相關(guān)，如VHL、C-Met、FLCN、PBRMl和FH等基因發(fā)生突變后均可誘發(fā)腎癌[6]。以VHL-缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通路為代表的信號通路持續(xù)異常激活也與腎癌發(fā)生密切相關(guān)[7-8]。從相關(guān)信號通路中篩選出特異性的靶點，選擇有效藥物抑制其在腫瘤細胞中的作用，可能抑制腫瘤生長并控制病情[9]。從腎癌相關(guān)的藥物靶標篩選出來如舒尼替尼、索拉非尼等多激酶抑制藥已經(jīng)廣泛應用于臨床，其療效和安全性被廣泛認可[10-11]。

VEGF是迄今發(fā)現(xiàn)的最重要的促血管生成因子，主要包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤生長因子等。VEGF-A在調(diào)控腫瘤相關(guān)血管生成方面具有重要作用，而VEGF-C和VEGF-D則主要調(diào)控腫瘤相關(guān)淋巴管生成[12]。VEGF家族也是調(diào)控惡性漿膜腔積液（包括胸腔積液）發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵介質(zhì)[13-15]，VEGF通過與血管內(nèi)皮細胞基底膜結(jié)合而增加其活性，從而顯著增強血管通透性，其效應約是組織胺的5萬倍[16]。血管通透性的增加可促進血漿中多種大分子物質(zhì)滲出，為漿膜腔積液的生成營造了合適的微環(huán)境[17]。腎癌患者VHL-HIF-VEGF通路持續(xù)異常激活，腫瘤組織和漿膜腔積液中VEGF的表達也升高[18]。抑制VEGF及其受體表達，可能減少惡性漿膜腔積液的生成[19]?；|(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）可降解細胞外基質(zhì)中的各種蛋白成分，破壞生物學屏障，促進腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移；MMP亦可促進腫瘤組織血管生成，提高腫瘤組織和漿膜的血管的通透性，與惡性漿膜腔積液的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。重組人血管內(nèi)皮抑制素可阻斷血管內(nèi)皮細胞VEGF誘導的VEGF受體表達和磷酸化，并抑制VEGF受體信號通路下游的多個蛋白激酶的活性[20-21]。同時，重組人血管內(nèi)皮抑制素也可下調(diào)MMP2、MMP9的表達[22]。以VEGF和MMP為治療靶點可能會成為治療惡性漿膜腔積液的有效途徑。重組人血管內(nèi)皮抑制素與多靶點酪氨酸激酶抑制藥聯(lián)合使用可能在全身治療的同時實現(xiàn)局部控制。重組人血管內(nèi)皮抑制素半衰期較短，本研究采用縮短用藥間歇、低劑量的胸腔給藥方法，結(jié)果顯示，治療組和對照組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），舒尼替尼的主要不良反應為乏力、消化道反應、血液學不良反應和皮膚不良反應[23]。

基于細胞的起源、形態(tài)及生長模式等的分類方式，腎癌可分為透明細胞癌、乳頭狀腎細胞癌、嫌色腎細胞癌、腎集合管癌和尚未分類的腎細胞癌5個亞類。治療組患者中有乳頭狀腎細胞癌和嫌色腎細胞癌各1例，均部分緩解。乳頭狀腎細胞癌中VHL基因突變和HIF高表達不常見，但VEGF和VEGF受體的表達仍升高[24]；同時，嫌色腎細胞癌也可過表達VEGF及VEGF受體，表明嫌色腎細胞癌中VEGF相關(guān)通路存在異常激活[25]，這為多靶點酪氨酸激酶抑制藥聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素的治療提供了理論依據(jù)。

綜上所述，舒尼替尼聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素胸腔注射治療晚期腎癌合并胸腔積液未明顯增加治療相關(guān)不良反應，安全性好，耐受性好，有利于局部控制胸腔積液，改善患者的生活質(zhì)量。但仍需進一步大規(guī)模隨機對照研究優(yōu)化重組人血管內(nèi)皮抑制素的給藥方式，并進一步探討聯(lián)合治療方法對患者總生存期的影響。

>