昂冰，宋敏，李景，周彩云

葫蘆島市中心醫(yī)院腫瘤科，遼寧 葫蘆島 1250000

作為消化系統(tǒng)常見的腫瘤，胃癌的發(fā)病率和病死率均較高，因早期癥狀與常見良性疾病不易區(qū)分，導(dǎo)致很多患者就診時分期較晚，手術(shù)治療效果較差或無法行根治性手術(shù)[1]。因此，制定安全有效的化療方案是對晚期胃癌降期，為患者提供手術(shù)機會，延長患者生存期的重要手段。作為一種半合成的紫杉烷類抗腫瘤藥物，多西他賽的作用機制與紫杉醇相似，可以通過破壞微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，特異性作用于M期，從而對腫瘤細胞產(chǎn)生細胞毒作用。多西他賽對大部分惡性腫瘤均具有一定的療效，可以在不增加不良反應(yīng)的同時提高胃癌緩解率，延長患者的無進展生存期，應(yīng)用新輔助化療后還可以大大提高R0切除率[2]。奧沙利鉑是第3代鉑類抗腫瘤藥物，較同類藥物的細胞毒作用更強且腎臟不良反應(yīng)更少，消化道反應(yīng)輕微，與順鉑無交叉耐藥[3]。多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶（DCF）方案治療胃癌的療效雖已獲得了證實，但因其不良反應(yīng)發(fā)生率較高，患者無法耐受，極大地限制了其應(yīng)用。多西他賽+奧沙利鉑+氟尿嘧啶（DOF）方案將順鉑改為奧沙利鉑后，在確保療效的同時，大大降低了不良反應(yīng)發(fā)生率，獲得了較好的應(yīng)用和推廣[4]。氟尿嘧啶在體內(nèi)轉(zhuǎn)換成核苷酸后可以被分裂活躍的組織及腫瘤攝取，通過干擾DNA和RNA的合成而發(fā)揮抗腫瘤作用，是最常用的尿嘧啶抗代謝物的藥物，在消化道腫瘤的內(nèi)科治療中具有重要地位[5]。本研究回顧性分析93例Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者的病歷資料，比較奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶（FOLFOX6）方案和DOF方案治療晚期胃癌的安全性和有效性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年10月至2016年10月于葫蘆島市中心醫(yī)院接受治療的晚期胃癌患者的病歷資料。納入標準：①經(jīng)胃鏡活檢病理證實為胃癌，結(jié)合影像學(xué)檢查評估為不適合手術(shù)治療，先前未經(jīng)過任何治療；②生存期＞3個月，臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；③無心、腦、肺、肝、腎等臟器嚴重功能障礙；④無外周神經(jīng)系統(tǒng)疾?。虎莼熐巴庵苎准毎?.0×109/L，血小板＞100×109/L，血紅蛋白＞90 g/L，無明顯的化療禁忌證；⑥至少有一個可測量病灶；⑦患者治療過程中依從性良好，順利完成各項診療；⑧患者治療過程中無嚴重并發(fā)癥出現(xiàn)。排除標準：①既往有全身或局部放化療、手術(shù)等治療史；②一般情況差，存在其他臟器嚴重器質(zhì)性病變；③合并消化道穿孔、出血、梗阻性黃疸、嚴重感染等嚴重并發(fā)癥者。根據(jù)納入和排除標準，本研究共納入93例胃癌患。根據(jù)治療方案的不同將患者分為FOLFOX6組（n=48）和DOF組（n=45）。兩組患者的性別、年齡、原發(fā)部位、病理類型、臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的基本臨床特征

1.2 治療方法

FOLFOX6方案：第1天，奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注，2 h；第1天，亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈滴注，2 h；第1天，氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注；第1天，氟尿嘧啶2400 mg/m2微量泵持續(xù)靜脈泵入44～46 h，14天為1個化療周期。DOF方案：第1天，多西他賽60 mg/m2靜脈滴注，2 h；第1天，奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注，2 h；第1天，亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈滴注，2 h；第1天，氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注；第1天，氟尿嘧啶2400 mg/m2微量泵持續(xù)靜脈泵入44～46 h，14天為1個化療周期?；?個周期后分析不良反應(yīng)并進行療效評價。

1.3 評價標準

依據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）實體瘤療效評價標準[6]進行療效評價：完全緩解（complete response，CR），腫瘤完全消失；部分緩解（partial response，PR），腫瘤體積縮小≥50%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤體積縮?。?0%或增大＜25%；疾病進展（progressive disease，PD），腫瘤體積增大≥25%?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。根據(jù)WHO抗癌藥物急性或亞急性不良反應(yīng)評價標準[7]將不良反應(yīng)分為0～4級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；有序分類變量的比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

化療2個周期后，DOF組患者的總有效率和疾病控制率分別為33.3%（15/45）和84.4%（38/45），分別高于FOLFOX6組的18.8%（9/48）和68.8%（33/48），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者均定期監(jiān)測化療過程中及化療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并給予及時評估和治療，無任何患者出現(xiàn)因不良反應(yīng)引起的終止化療或死亡等不良事件。兩組患者的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制、消化道不良反應(yīng)、外周神經(jīng)炎和肝臟不良反應(yīng)等。治療過程中DOF組患者的消化道不良反應(yīng)較FOLFOX6組嚴重，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-2.516，P＜0.05）；兩組患者骨髓抑制和外周神經(jīng)炎的發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者的肝臟不良反應(yīng)均不顯著，未納入統(tǒng)計分析。DOF組患者3級及以上消化道不良反應(yīng)的發(fā)生率為15.6%（7/45），高于對照組的2.1%（1/48），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

3 討論

據(jù)統(tǒng)計，胃癌發(fā)病率占全世界惡性腫瘤的首位，在中國其發(fā)病率高居第2位，給患者帶來了極大的經(jīng)濟負擔(dān)和健康負擔(dān)[8]。手術(shù)R0切除仍是唯一可能治愈胃癌的方法，但因胃癌起病隱匿、缺乏典型癥狀，早期診斷率較低，多數(shù)患者就診時已屬晚期，失去了最佳手術(shù)時機，手術(shù)切除率僅為50%～53%，勉強手術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率均較高，5年生存率較低，預(yù)后不佳[9]。中國大多數(shù)胃癌患者就診時已進展至Ⅲ～Ⅳ期，尋求針對晚期或進展期胃癌的有效、安全的治療方案十分重要。近年來，對于病情進展或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胃癌患者的全身性藥物化療仍是主要方法，放療、介入治療、射頻消融治療和姑息手術(shù)對于局限病灶效果較好[10]。新輔助化療在胃癌的臨床治療中應(yīng)用廣泛，不僅可以降低胃癌分期，提高根治性手術(shù)的成功率，還可以明顯延長晚期胃癌患者的生存期[11-12]。然而，有關(guān)不同方案的有效性和安全性及具體適應(yīng)人群的研究仍較少。本研究比較了FOLFOX6方案和DOF方案治療晚期胃癌的療效和安全性，結(jié)果顯示，應(yīng)用兩種方案均有一定的療效和不良反應(yīng)，其中DOF方案治療晚期胃癌的總有效率和疾病控制率均高于FOLFOX6方案（P＜0.05），雖然胃消化不良反應(yīng)更加突出，但患者多可耐受。Li等[13]進行了一項前瞻性非隨機對照研究，比較了圍手術(shù)期FOLFOX和新輔助FOLFOX治療可切除的局部晚期胃癌的有效性，該研究共納入73例患者，其中新輔助化療組患者36例，對照組患者37例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，新輔助化療組中，2例患者達到CR，21例患者為PR，4年總生存率為78%，而對照組患者的4年總生存率為51%。該研究中新輔助化療組患者的總有效率（63.9%）高于本研究（18.8%），可能是因為該研究中治療足療程后評價療效，而本研究中患者僅治療了2個周期即開始評價療效。該研究中，胃癌患者的主要不良反應(yīng)為1～2級白細胞減少，并未出現(xiàn)3級神經(jīng)病變、4級細胞病變或治療相關(guān)死亡，本研究結(jié)果與之類似。Ma等[14]在一項隨機對照研究中發(fā)現(xiàn)，DOF方案治療局部進展期胃癌的總有效率和疾病控制率分別為42.5%和85.0%，無病生存期為12.3個月，總生存期為16.4個月，而在此基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗則會在一定程度上提高治療效果，本研究中的總有效率和疾病控制率與之類似。Liu等[15]回顧性分析了FOLFOX方案與DOF方案在初治局部晚期胃癌中的安全性和有效性，納入的108例患者中，58例患者接受DOF方案，50例患者接受FOLFOX方案，結(jié)果表明，DOF組和FOLFOX組患者的總有效率分別為50%和30%，疾病控制率分別為91.4%和72.0%，中位無進展生存期分別為8.2個月和6.4個月，總生存期分別為16.3個月和11.2個月。該研究的治療效果優(yōu)于本研究，原因可能是本研究評效周期較短，如果增加治療周期，本研究中獲得的總有效率和疾病控制率可能會進一步提高。該研究中DOF組患者的3～4級周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率高于FOLFOX組（P＜0.05），而兩組患者的其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究中并未觀察到3～4級周圍神經(jīng)病變，可能是因為本研究中化療次數(shù)較少，未引發(fā)嚴重不良反應(yīng)。同時這也是本研究的不足之處，下一步將擴大樣本量并延長評效周期以期得到更加可信、更少偏倚的研究結(jié)果。

綜上所述，在明確適應(yīng)證的基礎(chǔ)上，在晚期或進展期胃癌患者中應(yīng)用DOF方案相比FOLFOX6方案的療效更好，雖然消化道不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但患者均可耐受。