王玉，葉曉芬，柳杰

(1.江蘇省常州市第二人民醫(yī)院藥劑科，常州 213000；2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032；3.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥劑科，大連 116011)

垂體后葉素是由動(dòng)物腦腺垂體中提取的水溶性成分，含催產(chǎn)素和加壓素(抗利尿激素)。其中加壓素有升壓和抗利尿作用，能直接收縮小動(dòng)脈及毛細(xì)血管(尤其對(duì)內(nèi)臟血管)，可降低門靜脈壓和肺循環(huán)壓力，有利于血管破裂處血栓形成而止血。除上述作用外，也有垂體后葉素可能因含有抗利尿激素成分而引起低鈉血癥的報(bào)道[1]。本例患者為支氣管擴(kuò)張伴咯血，治療過(guò)程中發(fā)生低鈉血癥，下面就低鈉血癥發(fā)生的原因進(jìn)行探討分析，為臨床藥師開(kāi)展相關(guān)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。

1 病例概況

患者，男，74歲，體質(zhì)量55 kg。因反復(fù)咳嗽、咯血、咯膿痰10余年，咯血再發(fā)4 d于2016年9月14日入院。10余年來(lái)反復(fù)咳嗽、咯膿痰，帶臭味，伴喘息，反復(fù)咯血，血量不等，間斷痰中帶血絲到大量咯血，多次在外院治療，并行兩次支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)。4 d前無(wú)明顯誘因再次出現(xiàn)咳嗽、咳痰伴咯血，咯血癥狀逐漸加重，每天多達(dá)200 mL，為進(jìn)一步治療收入院。入院體格檢查： 體溫 37.6 ℃，脈搏90次·min-1，呼吸18次·min-1，血壓140/78 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)?？诖綗o(wú)發(fā)紺，呼吸運(yùn)動(dòng)正常，雙肺呼吸音粗，右肺可聞及濕性啰音。胸部CT示：右肺中葉、左肺下葉支氣管擴(kuò)張呈柱狀、囊狀影，管壁增厚。臨床診斷：支氣管擴(kuò)張伴咯血。治療過(guò)程：入院第1天，患者喘息伴咯血，咯血量約400 mL。血常規(guī)：白細(xì)胞15.13×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分率84.70%；血電解質(zhì)：鈉128 mmol·L-1，鉀4.04 mmol·L-1。予注射用血凝酶2 U，每天2次，靜脈注射；卡絡(luò)磺鈉氯化鈉注射液80 mg，每天1次，靜脈滴注；云南白藥膠囊1 g 每天3次，口服，止血；美洛西林/舒巴坦鈉3.75 g，每天2次，靜脈滴注。入院第2天，患者喘息伴咯血，咯血量同前無(wú)減少，喘息較前無(wú)緩解，加用多索茶堿葡萄糖注射液、鹽酸丙卡特羅片平喘。藥師與醫(yī)師探討，患者無(wú)垂體后葉素用藥禁忌，建議使用。醫(yī)師采納意見(jiàn)，停用注射用血凝酶、云南白藥膠囊，繼續(xù)給予卡絡(luò)磺鈉氯化鈉注射液80 mg，每天1次，靜脈滴注，聯(lián)合垂體后葉素6 U·h-1微量泵24 h持續(xù)泵入止血，美洛西林/舒巴坦鈉抗感染。垂體后葉素泵入2 h后患者出現(xiàn)面色蒼白、頭暈、腹痛、頭痛伴大汗，血壓180/100 mmHg，考慮可能垂體后葉素不良反應(yīng)，予硝酸異山梨酯注射液微量泵泵入，治療后好轉(zhuǎn)。入院第3天，患者喘息癥狀緩解，12 h咯血量約170 mL。血壓120/80 mmHg。血電解質(zhì)：鈉125 mmol·L-1，鉀3.78 mmol·L-1，血鈉較前降低。入院第5天，咯血量70 mL。血壓130/77 mmHg。血電解質(zhì)：鈉121 mmol·L-1，鉀3.79 mmol·L-1。入院第7天，咯血量約7 mL，腹痛、腹脹、頭痛較前加重。血壓150/70 mmHg，血電解質(zhì)：鈉118 mmol·L-1，鉀3.61 mmol·L-1。藥師認(rèn)為患者咯血癥狀好轉(zhuǎn)，建議調(diào)整垂體后葉素劑量為3 U·h-1并提醒醫(yī)師應(yīng)給予補(bǔ)鈉治療：10%氯化鈉注射液60 mL配制成的3.3%高滲溶液250 mL，注意補(bǔ)鈉速度，醫(yī)師采納。入院第8天，患者咯血繼續(xù)好轉(zhuǎn)，腹痛、頭痛較前好轉(zhuǎn)。補(bǔ)鈉后，血鈉121 mmol·L-1，稍有升高。入院第9天，患者無(wú)咯血、無(wú)血痰，停用垂體后葉素。繼續(xù)補(bǔ)鈉，血鈉135 mmol·L-1，病情基本穩(wěn)定。

2 主要治療過(guò)程與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1垂體后葉素導(dǎo)致低鈉血癥的發(fā)生 入院第2天，患者喘息伴咯血，加用多索茶堿葡萄糖注射液、鹽酸丙卡特羅片平喘，卡絡(luò)磺鈉氯化鈉注射液聯(lián)合垂體后葉素止血治療，2 h后發(fā)生面色蒼白、頭暈、腹痛、頭痛，同時(shí)用藥期間血鈉逐漸降低。主要考慮垂體后葉素不良反應(yīng)。合并藥物中鹽酸丙卡特羅片說(shuō)明書(shū)中指出少見(jiàn)頭痛、眩暈，未發(fā)現(xiàn)有血電解質(zhì)紊亂；未有報(bào)道多索茶堿在正常劑量下發(fā)生上述反應(yīng)的情況[2]；卡絡(luò)磺鈉氯化鈉注射液及美洛西林舒巴坦鈉均未有報(bào)道發(fā)生血電解質(zhì)紊亂[3]，故排除同期合并藥物引起上述癥狀。而垂體后葉素說(shuō)明書(shū)中提到可能出現(xiàn)面色蒼白、出汗、腹痛等癥狀，且垂體后葉素成分中含有加壓素和催產(chǎn)素，通過(guò)查找國(guó)外血管加壓素的說(shuō)明書(shū)，發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)項(xiàng)標(biāo)注低鈉血癥[4]。有文獻(xiàn)報(bào)道也進(jìn)一步說(shuō)明了垂體后葉素在達(dá)到止血效果的同時(shí)伴隨抗利尿激素所致的低鈉血癥等不良反應(yīng)的出現(xiàn)[5-6]。

2.2患者出現(xiàn)低鈉血癥的原因分析 本例患者因支氣管擴(kuò)張伴咯血入院治療，垂體后葉素泵入后發(fā)生血鈉持續(xù)降低。分析發(fā)生上述癥狀的機(jī)制可能為：電解質(zhì)紊亂通常發(fā)生在使用垂體后葉素2～5 d，其發(fā)生機(jī)制是由于垂體后葉素的有效成分為抗利尿激素─Arginine Vasopressin(AVP)，人體內(nèi)源性AVP主要在腎臟腎單位的分散區(qū)域，與集合管上皮內(nèi)和髓質(zhì)內(nèi)的V2受體結(jié)合，通過(guò)以下2種途徑發(fā)揮抗利尿作用：通過(guò)cAMP(環(huán)磷酸腺苷)途徑，增加腎皮質(zhì)和腎髓質(zhì)外層集合管腔細(xì)胞膜對(duì)水的通透性，促進(jìn)高滲尿形成；增加氯化鈉在髓質(zhì)，而不是在腎皮質(zhì)及髓袢升支粗段中的轉(zhuǎn)運(yùn)率，從而發(fā)揮抗利尿的生理作用。另外，患者肺部疾患時(shí)，位于胸腔內(nèi)容量感受器的信號(hào)傳導(dǎo)障礙，對(duì)各種刺激所致的抗利尿激素抑制或分泌有異常反應(yīng)，靜滴垂體后葉素時(shí)，促發(fā)了易位抗利尿激素分泌癥，增加了尿鈉的排出，使血鈉更低[7]。有研究比較了小劑量與大劑量垂體后葉素治療大咯血的不良反應(yīng)比較，垂體后葉素靜注5 U后，4～6 U·h-1持續(xù)靜滴不良反應(yīng)發(fā)生率高于垂體后葉素2 U，靜脈滴注8～12 h，每天1次[8]。本例患者診斷為支氣管擴(kuò)張伴咯血，支氣管擴(kuò)張癥是支氣管樹(shù)的病理性、永久性擴(kuò)張，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)生化膿性感染的氣道慢性炎癥，影響肺功能，并隨病情進(jìn)展逐漸加重，并給予垂體后葉素6 U·h-1泵入治療咯血癥狀，故促進(jìn)了持續(xù)性低鈉血癥的發(fā)生。

2.3低鈉血癥發(fā)生的不良后果及處理措施 患者入院時(shí)查電解質(zhì)：血鈉128 mmol·L-1，低于正常范圍，無(wú)惡心、腹痛、腹瀉癥狀。因咯血癥狀給予垂體后葉素6 d后血鈉持續(xù)降低至118 mmol·L-1，調(diào)整垂體后葉素的泵入速度，并予10%氯化鈉注射液補(bǔ)鈉治療。低鈉血癥不僅可導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)、重癥監(jiān)護(hù)室入住率增加、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、心智功能減退、腦水腫、步態(tài)障礙以及跌倒、骨質(zhì)疏松和骨折發(fā)生增加。還有研究表明，低鈉血癥的存在可以增加原發(fā)疾病的嚴(yán)重程度以及患者病死率。而死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加，不僅僅表現(xiàn)在住院期間，也反映在出院后的1～5年內(nèi)[9]。有病例報(bào)道因垂體后葉素靜脈滴注致低鈉血癥后因糾正速度過(guò)快而發(fā)生髓鞘溶解[10-11]；在嚴(yán)重低鈉血癥時(shí)急劇補(bǔ)鈉易使血漿滲透壓迅速升高，引起腦組織脫水和血腦屏障破壞，這時(shí)有害物質(zhì)易通過(guò)血腦屏障引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)[12]。根據(jù)有無(wú)臨床癥狀分類：任何程度的血鈉降低伴中度低鈉血癥癥狀定義為中度癥狀低鈉血癥，其癥狀包括：惡心不伴嘔吐、意識(shí)模糊，頭痛。出現(xiàn)中度癥狀低鈉血癥時(shí)，應(yīng)給予有限的高滲鹽水、等滲鹽水、口服鈉鹽、限水或普坦類藥物治療[13]。如果可能，終止引起低鈉血癥的所有治療，并且立即輸注3%氯化鈉注射液150 mL，20 min以上；目標(biāo)為每24 h血鈉升高5 mmol·L-1，限制第1個(gè)24 h血鈉升高<10 mmol·L-1，之后限制每日血鈉<8 mmol·L-1，直至血鈉升至130 mmol·L-1；如果血鈉上升而癥狀無(wú)改善，應(yīng)尋找其他原因[14]。綜上所述，限制液體攝入量，注意補(bǔ)鈉速度以及停用引起低鈉血癥的可能藥物是中重度低鈉血癥的處理選擇[15]，一般主張補(bǔ)鈉速度不宜過(guò)快，在3～5 d內(nèi)糾正低鈉狀態(tài)較好[16]。

2.4患者頭痛、腹痛、伴大汗產(chǎn)生的原因 患者入院第2天，予垂體后葉素微量泵泵入后，首先發(fā)生面色蒼白、頭暈、胸悶氣短、腹痛伴大汗癥狀。垂體后葉素的說(shuō)明書(shū)中指出：其不良反應(yīng)有血壓升高、胸悶、多汗、惡心、腹痛、面色蒼白等?？赡艿陌l(fā)生機(jī)制為：垂體后葉素收縮內(nèi)臟血管引起腹痛，同時(shí)使胃腸道平滑肌收縮，腸蠕動(dòng)增快引起腹瀉；加壓素有收縮血管，升高血壓的作用，使血壓水平不穩(wěn)定。

3 討論

通過(guò)本例的分析，了解到垂體后葉素與低鈉血癥的發(fā)生相關(guān)。臨床藥師在垂體后葉素治療大咯血時(shí)，不僅關(guān)注患者的治療效果，同時(shí)監(jiān)護(hù)用藥過(guò)程中患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及電解質(zhì)水平等。治療過(guò)程中，根據(jù)循證醫(yī)學(xué)或藥學(xué)證據(jù)客觀評(píng)價(jià)藥物的不良反應(yīng)，及時(shí)給予處理措施，避免因藥物引起的不良后果，保證患者的用藥安全。