周 峰，周志強(qiáng)，嵇 晴

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院麻醉科，南京 210002)

腸道菌群種類繁多，數(shù)目龐大，是機(jī)體的重要組成部分。隨著微生物與大腦相互作用研究的深入，有證據(jù)表明腸道菌群和大腦構(gòu)成的雙向通信系統(tǒng)“腦-腸軸”的存在,其可以使腸道菌群有效參與和調(diào)控機(jī)體的復(fù)雜生理過程,而神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)的精密協(xié)調(diào),使得腸道菌群進(jìn)一步參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控[1]。目前，腸道菌群對(duì)人類健康和疾病的影響已引起廣泛關(guān)注[2]。其中，基于腸道菌群失調(diào)引起的相關(guān)性疾病的新興治療方法——糞微生態(tài)移植成為近年來的研究熱點(diǎn)[3]。但由于腸道菌群的復(fù)雜性，目前對(duì)于復(fù)雜疾病影響的研究尚不完全，特別是對(duì)神經(jīng)精神疾病的作用。神經(jīng)精神疾病是一類可引起認(rèn)知、情感、精神、行為等方面異常的功能障礙性疾病，其主要癥狀有意識(shí)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、語(yǔ)言和言語(yǔ)障礙、認(rèn)知功障礙及情感障礙等[4]。美國(guó)精神醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)對(duì)現(xiàn)有精神疾病進(jìn)行分類發(fā)現(xiàn)，其包括400種疾病，且全球患病人數(shù)較多的有抑郁癥、雙相情感障礙、阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)、兒童多動(dòng)癥、精神分裂癥等。而近年來對(duì)腸道菌群相關(guān)研究的不斷增多，為復(fù)雜神經(jīng)精神疾病的治療提供了新思路和方法?，F(xiàn)就腸道菌群在神經(jīng)精神疾病中的作用予以綜述。

1 腸道-微生物群-腦

腸道菌群是指寄居在人體消化道中各種微生物的總稱，是由各種細(xì)菌、古細(xì)菌、某些真核生物及病毒等構(gòu)成的一個(gè)龐大復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，在正常生理情況下，無論是數(shù)量還是種類均維持著適當(dāng)?shù)钠胶狻?0世紀(jì)80年代美國(guó)哥倫比亞大學(xué)神經(jīng)學(xué)家Gerson指出，腸道菌群和人類的基因組對(duì)維持人體的健康同等重要。腸道菌群在調(diào)節(jié)大腦發(fā)育及功能等過程中發(fā)揮重要作用，因此有學(xué)者認(rèn)為它是人體的“第二基因組”[5]。腸道可與中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行復(fù)雜的雙向調(diào)節(jié)，被稱之為“腦-腸軸”或“腸-腦軸”?！澳X-腸軸”概念的核心是腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用，因此也有研究將其命名為“腦-微生物群-腸道軸”。研究證實(shí)，腸道菌群對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響途徑包括介導(dǎo)炎癥的產(chǎn)生、下丘腦-垂體-腎上腺軸(the hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA軸)和神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控[6]。其中，腸道細(xì)菌通過激活Toll樣受體募集炎癥介質(zhì)，產(chǎn)生細(xì)胞因子介導(dǎo)炎癥的產(chǎn)生[7]。HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，也是腸道菌群與中樞系統(tǒng)進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)的重要途徑，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中與正常小鼠相比，在應(yīng)激下HPA軸被激活的無菌小鼠皮質(zhì)醇水平升高更為明顯[8]。此外鼠李糖乳桿菌、長(zhǎng)雙歧桿菌等腸道菌可以分泌神經(jīng)遞質(zhì)，如γ-氨基丁酸、5-羥色胺、兒茶酚胺和組胺，通過迷走神經(jīng)逐步傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)[9]。

許多文獻(xiàn)報(bào)道了腸道菌群在維持宿主正常生理和功能中的重要作用，當(dāng)腸道菌群的平衡遭到破壞時(shí)會(huì)導(dǎo)致大腦功能的改變，進(jìn)而影響宿主的行為，如情緒改變和認(rèn)知功能損傷等[7,10-11]。有研究將抑郁小鼠的腸道內(nèi)容物進(jìn)行提取，移植到無菌小鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無菌小鼠也會(huì)出現(xiàn)抑郁樣行為，而從健康動(dòng)物體內(nèi)移植微生物不會(huì)導(dǎo)致這種現(xiàn)象，說明小鼠情緒改變與紊亂的腸道菌群密切相關(guān)[12]。Gareau等[13]研究證實(shí)與正常小鼠相比，無菌小鼠表現(xiàn)出非空間記憶的缺陷和工作記憶的損傷。以上研究均提示，腸道菌群是神經(jīng)精神疾病發(fā)生的潛在致病因素。

2 腸道菌群與抑郁癥

抑郁癥又稱抑郁障礙，臨床特征主要為顯著而持久的心境低落，是心境障礙的主要類型。其具有高患病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率及嚴(yán)重的自殺傾向等特征，且在青年人中發(fā)病率不斷升高，為個(gè)人、家庭及社會(huì)帶來巨大壓力和沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[14]。抑郁癥是一個(gè)涉及多機(jī)制的復(fù)雜病癥，一般認(rèn)為與生物化學(xué)、遺傳、社會(huì)、環(huán)境有關(guān)，但至今尚未有統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。目前，有關(guān)其學(xué)說主要包括神經(jīng)遞質(zhì)失衡、神經(jīng)發(fā)生和可塑性障礙、炎性激活、氧化應(yīng)激障礙及免疫調(diào)節(jié)紊亂等[15]。這些學(xué)說為探索抑郁癥的發(fā)病機(jī)制、開發(fā)治療藥物提供了一定的理論基礎(chǔ)，但僅能從某一方面解釋抑郁癥的病理生理過程，且各類抗抑郁藥物也僅能使一部分患者的癥狀有所改善，癥狀容易反復(fù)，易產(chǎn)生耐藥性。這提示，現(xiàn)有的抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究結(jié)果可能不足以解釋抑郁癥這種多病因異質(zhì)性疾病。

越來越多的研究證實(shí)，抑郁癥的發(fā)病與腸道菌群密不可分，作為“第二大腦”的腸道菌群可通過“腦-腸軸”作用于中樞參與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展[14,16-17]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，丁酸鈉具有抗抑郁的作用，而在抑郁癥患者的腸道菌群提取物中產(chǎn)生丁酸鹽代謝物的菌群相對(duì)較少；與正常對(duì)照者相比，抑郁癥患者腸道菌群存在明顯的微生態(tài)失衡，腸道菌群的豐富度及多樣性下降，厚壁菌門、放線菌門及擬桿菌門豐富度增加[12]。臨床研究表明，抑郁癥患者血清白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等炎癥反應(yīng)標(biāo)志物明顯增加，且約20%的抑郁癥患者會(huì)出現(xiàn)胃腸道表現(xiàn)[18-19]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群紊亂會(huì)影響色氨酸的代謝，色氨酸是5-羥色胺的前體，其減少會(huì)導(dǎo)致腦內(nèi)5-羥色胺水平降低，從而引起抑郁癥狀[20]。另有研究認(rèn)為當(dāng)腸道菌群紊亂時(shí)，外周免疫被激活，引起炎癥反應(yīng)，各種炎癥因子通過不同的途徑進(jìn)入中樞激活小膠質(zhì)細(xì)胞，而小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中促炎因子的重要來源，故促進(jìn)了抑郁癥的發(fā)生[21]。此外，短鏈脂肪酸、丁酸鈉等微生物代謝產(chǎn)物也會(huì)對(duì)抑郁癥產(chǎn)生影響，將抑郁癥患者的糞便微生物移植到消除微生物群的大鼠中，接受糞菌移植的大鼠會(huì)表現(xiàn)出抑郁癥狀[22]。這些研究提示，抑郁癥的發(fā)病與腸道菌群的紊亂具有一定關(guān)系。

3 腸道菌群與AD

AD是最常見的年齡相關(guān)性癡呆癥，在我國(guó)65歲以上老年人中的發(fā)病率為5.6%，85歲以上老年人的發(fā)病率高達(dá)20%[23]。AD的神經(jīng)病理學(xué)表現(xiàn)主要為β淀粉樣蛋白、Tau神經(jīng)元纖維纏結(jié)和廣泛的神經(jīng)炎癥病變，以上改變最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙、記憶力逐漸衰退、行為異常及社交障礙等[24]。由于AD的病因尚不清楚、發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，故至今尚未找到合適的治療方法。

研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群通過調(diào)控炎癥的產(chǎn)生、神經(jīng)遞質(zhì)的代謝及受體的表達(dá)在AD的發(fā)病中發(fā)揮重要作用[25]。Cattaneo等[26]發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照者相比，AD患者糞便樣品中與炎癥介導(dǎo)相關(guān)的大腸埃希菌、志賀菌的數(shù)量明顯增多。這類致病菌的數(shù)量增加與促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1及血液中的CXC趨化因子配體2表達(dá)增加呈正相關(guān)[26]。脂多糖由脂類和糖類組成，其是革蘭陰性菌細(xì)胞壁的主要成分，一旦進(jìn)入血液將引起嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者血漿中的脂多糖水平較健康對(duì)照者高大約3倍[27]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，給予小鼠腹腔注射脂多糖可以引起小鼠海馬中的β淀粉樣蛋白水平升高，從而引起小鼠的學(xué)習(xí)障礙[28]。β淀粉樣蛋白是AD發(fā)病的關(guān)鍵蛋白，正常情況下中樞神經(jīng)系統(tǒng)中β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生和清除處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。但由于許多種類的腸道菌群均可以分泌淀粉樣蛋白，導(dǎo)致大腦中β淀粉樣蛋白的積累，從而打破了平衡促進(jìn)AD的發(fā)生[29]。另有研究對(duì)腸道菌群對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，AD患者大腦皮質(zhì)中的γ-氨基丁酸水平明顯降低，且AD患者常出現(xiàn)腸道菌群紊亂，特別是雙歧桿菌、乳酸桿菌的數(shù)量減少，因?yàn)殡p歧桿菌和乳酸桿菌可以將谷氨酸鹽轉(zhuǎn)化為γ-氨基丁酸，所以雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量的降低會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中γ-氨基丁酸水平的降低[30]。N-甲基-D-天冬氨酸受體是學(xué)習(xí)與記憶過程中一類重要的受體[31]。Neufeld等[32]研究表明，無菌小鼠海馬N-甲基-D-天冬氨酸受體的2型受體B亞單位亞基信使RNA的表達(dá)明顯減少，且抗生素處理腸道菌群后海馬N-甲基-D-天冬氨酸受體的水平也顯著降低，表明腸道菌群參與了N-甲基-D-天冬氨酸受體的表達(dá)。此外，腸道菌群的紊亂能夠增加腸道和血腦屏障的通透性，引起全身性炎癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，進(jìn)而增加AD的發(fā)生。

4 腸道菌群與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(posttraumatic stress disorder，PTSD)是指?jìng)€(gè)體經(jīng)歷、目睹或遭遇一個(gè)或多個(gè)涉及自身或他人的實(shí)際死亡，或受到死亡的威脅，或嚴(yán)重的受傷，或軀體完整性受到威脅后，所導(dǎo)致的個(gè)體延遲出現(xiàn)和持續(xù)存在的精神障礙。其特征性的癥狀為病理性重現(xiàn)創(chuàng)傷體驗(yàn)、持續(xù)性警覺性增高、持續(xù)性回避、對(duì)創(chuàng)傷性經(jīng)歷的選擇性遺忘及對(duì)未來失去信心等[33]。PTSD的病因是多因素的，涉及5-羥色胺能和去甲腎上腺能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)障礙及心理社會(huì)方面的因素。

隨著宏基因組學(xué)的不斷發(fā)展，越來越多的研究證實(shí)腸道菌群在PTSD的發(fā)病中發(fā)揮關(guān)鍵作用[34-36]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，促炎因子(白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、C反應(yīng)蛋白)水平與PTSD的發(fā)病率呈正相關(guān)[37]。Hodes等[38]的研究表明，與對(duì)照組小鼠相比，PTSD組小鼠在腹腔注射脂多糖后釋放更多的白細(xì)胞介素-6。有文獻(xiàn)報(bào)道，與正常人相比，波斯尼亞戰(zhàn)爭(zhēng)后PTSD患者血清中的白細(xì)胞介素-6水平明顯升高，表明PTSD患者存在中樞系統(tǒng)炎癥[39]。PTSD患者的炎癥難以確定來源，其中一種可能為腸道屏障功能的失效，持續(xù)的壓力可以增加腸道通透性，腸道通透性的增加使得腸道菌群及其組分(脂多糖和肽聚糖)在內(nèi)部環(huán)境中出現(xiàn)易位，從而誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的合成[40]。因此，持續(xù)的壓力所導(dǎo)致的中樞系統(tǒng)炎癥很可能是腸道屏障功能紊亂的結(jié)果。同時(shí)，社會(huì)和心理壓力還可以通過激活HPA軸，導(dǎo)致腦脊液中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素水平升高，臨床研究發(fā)現(xiàn)雖然PTSD患者暴露于持續(xù)的壓力下導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素水平較高，但與健康對(duì)照人群相比，他們的皮質(zhì)醇水平明顯降低，表明PTSD患者的HPA軸調(diào)節(jié)系統(tǒng)失調(diào)[41]。另有研究證實(shí)，使用不同種類的乳酸桿菌和雙歧桿菌可以明顯改善患者情緒、減少焦慮和心理痛苦，且對(duì)于低皮質(zhì)醇受試者效果尤為明顯[42]。然而，使用外源性益生菌治療PTSD 僅是在健康志愿者中進(jìn)行，需要隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)來確定補(bǔ)充益生菌的作用及控制飲食對(duì)心理狀況和認(rèn)知功能的改變[43]。因此，通過改善腸道菌群的微生態(tài)療法有望成為預(yù)防和治療PTSD的有效措施之一。

5 腸道菌群與兒童多動(dòng)癥

兒童多動(dòng)癥是一種常見的兒童行為異常問題。這類患兒的智力正?；蚪咏?，但學(xué)習(xí)、行為及情緒方面有缺陷，主要表現(xiàn)為與年齡和發(fā)育水平不相稱的注意力不易集中、注意廣度縮小、注意時(shí)間短暫，不分場(chǎng)合的活動(dòng)過多、情緒易沖動(dòng)等，并常伴有認(rèn)知障礙和學(xué)習(xí)困難。兒童注意缺陷多動(dòng)障礙的病因目前尚不清楚，一般認(rèn)為是由遺傳、環(huán)境及其交互作用共同引起的一種行為疾病，是多因素綜合作用的結(jié)果。

有研究提示，腸道菌群可能作為獨(dú)立因素參與了兒童多動(dòng)癥的發(fā)病[44]。圍生期被認(rèn)為是嬰兒建立腸道菌群的關(guān)鍵時(shí)期，也是腸道菌群影響大腦發(fā)育的窗口期。兒童多動(dòng)癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與許多圍生期因素相關(guān)，包括分娩方式(陰道分娩或剖宮產(chǎn)分娩)、孕齡、孕期的健康狀況、孕期的飲食結(jié)構(gòu)等[45]，而許多與兒童多動(dòng)癥發(fā)病相關(guān)的圍生期因素也會(huì)影響早期腸道菌群的組成[46]。分娩方式(經(jīng)陰道分娩或剖宮產(chǎn))的差異與早期腸道菌群的組成有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，Talge等[47]試驗(yàn)證實(shí)與陰道分娩相比，剖宮產(chǎn)所導(dǎo)致的胎兒早期腸道菌群多樣性的下降與兒童多動(dòng)癥的發(fā)病密切相關(guān)。另外，新生兒腸道菌群組成的差異還受孕齡的影響，早產(chǎn)兒被認(rèn)為具有較高的兒童多動(dòng)癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和更嚴(yán)重的兒童多動(dòng)癥癥狀，且早產(chǎn)還會(huì)增加中樞系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)，而中樞系統(tǒng)感染又會(huì)影響神經(jīng)發(fā)育[48]。同時(shí)，孕期母親的健康狀況也會(huì)對(duì)子代大腦發(fā)育會(huì)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，孕期的慢性壓力打破了陰道菌群的平衡，這會(huì)影響新生兒腸道菌群的定植從而增加ADHA的發(fā)病率[49]。HPA軸的發(fā)育與新生兒出生后腸道菌群的建立在時(shí)間上相平行，皮質(zhì)醇是HPA軸的最終產(chǎn)物，是正常大腦發(fā)育所必需的。HPA軸的適當(dāng)激活對(duì)腦-腸軸的平衡必不可少，而HPA軸失調(diào)被認(rèn)為是炎癥和精神疾病的特征之一。有Meta分析指出，患有兒童多動(dòng)癥的兒童皮質(zhì)醇水平顯著降低，表明HPA軸失調(diào)引起皮質(zhì)醇釋放減少最終導(dǎo)致兒童多動(dòng)癥發(fā)病率升高[50]。此外，孕期攝入的營(yíng)養(yǎng)素種類對(duì)大腦發(fā)育也十分重要，研究證實(shí)不合理的孕期飲食可以通過表觀遺傳的改變?cè)黾犹簝和鄤?dòng)癥的發(fā)病率[51]，因此合理的孕期飲食結(jié)構(gòu)有助于兒童多動(dòng)癥的預(yù)防。

6 小結(jié)與展望

腸道菌群可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、合成多種神經(jīng)遞質(zhì)、自身代謝產(chǎn)物等途徑與中樞神經(jīng)系統(tǒng)形成雙向通信系統(tǒng)參與諸多生理過程。隨著研究的不斷深入，腸道菌群在各種神經(jīng)精神疾病中的病理機(jī)制逐漸被揭示，腸道菌群對(duì)“腦-腸軸”的調(diào)節(jié)可能成為神經(jīng)精神疾病研究的新靶點(diǎn)。目前，有關(guān)“腦-腸軸”方面的研究大多基于無菌動(dòng)物或抗生素處理動(dòng)物等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，鑒于嚙齒類動(dòng)物和人類基因的差異，雖然在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中腸道菌群的作用明顯，治療效果顯著，但其相關(guān)臨床研究較少。由于腸道菌群和中樞之間關(guān)系的研究橫跨免疫學(xué)、微生物學(xué)和神經(jīng)科學(xué)等學(xué)科，所以未來應(yīng)以腸道菌群為基礎(chǔ)，多學(xué)科聯(lián)合組建起腸道菌群與神經(jīng)精神疾病診斷、分型、治療的臨床體系，以為神經(jīng)精神疾病的診治提供新策略。