孔 亮，李 薏，朱文瀟，崔宏勛，郭馬瓏，曹向陽，楊 楠

骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折（osteoporotic vertical compression fracture，OVCF）是骨質(zhì)疏松癥的常見并發(fā)癥，據(jù)估計(jì)每年新發(fā)OVCF 患者有140 萬[1]，若不及時(shí)治療，可能會(huì)演化為Kummell's病[2]。保守治療需要長期臥床，因此并發(fā)癥頗多。經(jīng)皮椎體成形術(shù)（percutaneous vertebroplasty，PVP）可快速強(qiáng)化損傷的椎體，極大縮減老年患者的臥床時(shí)間，緩解癥狀[3-4]。但骨水泥滲漏發(fā)生率較高，其所引起的并發(fā)癥亦不容小覷。為降低骨水泥滲漏的風(fēng)險(xiǎn)，近年來部分學(xué)者提出使用明膠海綿預(yù)填充椎體，封堵椎體骨折裂隙，以避免骨水泥經(jīng)骨折裂隙向外滲漏[5-10]。本研究檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫，對(duì)相關(guān)臨床研究進(jìn)行薈萃分析，評(píng)估明膠海綿預(yù)填充椎體降低骨水泥滲漏的有效性，以期為臨床治療提供可靠的循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）和隊(duì)列研究（cohort study，CS）；②研究對(duì)象：行PVP 的椎體骨折患者，伴或不伴明膠海綿預(yù)注射；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組于骨水泥灌注前預(yù)注射明膠海綿顆粒，對(duì)照組在骨水泥灌注前未行明膠海綿預(yù)注射；④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為骨水泥滲漏情況，次要結(jié)局指標(biāo)為術(shù)后視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）評(píng)分。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②尸體標(biāo)本實(shí)驗(yàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

以Pubmed、Cochrane Library、Embase、Web of ScienceTM、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫為機(jī)檢數(shù)據(jù)庫，檢索年限設(shè)定為2006.01—2019.07，按以下檢索策略進(jìn)行計(jì)算機(jī)檢索，然后閱讀命中文獻(xiàn)的參考條目，避免遺漏重要研究文獻(xiàn)。

中文檢索詞包括“明膠海綿”、“椎體成形”、“椎體強(qiáng)化”。英文檢索詞及具體檢索策略以Pubmed為例。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料獲取

按照PRISMA 流程圖[11]，第一作者和第二作者按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)分別進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)提取，最后進(jìn)行交叉檢查，意見不一致處移交第三方仲裁，設(shè)置通信作者為第三方仲裁人。

文獻(xiàn)篩選時(shí)首先運(yùn)用文獻(xiàn)管理軟件導(dǎo)入題錄，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，瀏覽標(biāo)題后排除與本研究不相關(guān)的文獻(xiàn)。若標(biāo)題所含信息不足以排除，則通過閱讀摘要和全文予以明確。采用事先設(shè)計(jì)的資料提取表格進(jìn)行記錄。具體內(nèi)容包括：①所納入研究的文章標(biāo)題、第一作者、出版時(shí)間以及刊發(fā)雜志等；②研究對(duì)象的基線特征及干預(yù)措施：試驗(yàn)組和對(duì)照組的樣本量、性別、年齡、干預(yù)方式、撤出與退出、隨訪等；③偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的相關(guān)要素：是否符合隨機(jī)化原則、是否盲法、是否分配隱匿等；④主要和次要結(jié)局指標(biāo)。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

由第一作者和第二作者分別按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，并交叉檢查。意見不一致處移交第三方仲裁。對(duì)隊(duì)列研究采用NOS（Newcastle-Ottawa Scale）量表評(píng)估[12]。

采用R軟件（x64 v3.5.2）對(duì)所納入研究的數(shù)據(jù)資料進(jìn)行Meta 分析。應(yīng)用異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P＞0.10 或I2≤50%，選擇固定效應(yīng)模型分析異質(zhì)性，然后根據(jù)異質(zhì)性產(chǎn)生的原因分析異質(zhì)源，進(jìn)行亞組分析；若依然無法消除異質(zhì)性或P≤0.10、I2＞50%時(shí)，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并進(jìn)行敏感性分析；若異質(zhì)性過大，無分析意義，則僅行描述性分析。若數(shù)據(jù)為計(jì)數(shù)資料，則以比率比（odds ratio，OR）為合并統(tǒng)計(jì)量；若數(shù)據(jù)為連續(xù)性變量資料，則采用均數(shù)差（mean difference，MD）為合并統(tǒng)計(jì)量并給出95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）估計(jì)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

中英文數(shù)據(jù)庫初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)658篇，閱讀參考文獻(xiàn)追溯得到相關(guān)文獻(xiàn)1篇，經(jīng)過篩選、評(píng)估、核對(duì)，最后納入Meta分析的研究有9項(xiàng)（圖1），共717 例患者（830 椎），其中明膠海綿組358 例（419椎），對(duì)照組359例（411椎）。

2.2 納入研究的基線特征見表1。

表1 納入研究的基線特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 PRISMA檢索流程圖

納入的9項(xiàng)研究中，8項(xiàng)來自國內(nèi)，1項(xiàng)來自韓國[5]；5 項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究（prospective cohort study，PCS）[5-7,10,13]，4 項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究（retrospective cohort study，RCS）[8-9,14-15]。在前瞻性研究的隨機(jī)分配方面，4 項(xiàng)研究[5-6,10,13]僅提及“隨機(jī)”字樣，無法確定是否為真正的隨機(jī)分配方法，1項(xiàng)研究[7]隨機(jī)方法錯(cuò)誤。在分配隱藏和盲法方面，未有研究提及。

2.4 Meta分析

2.4.1 骨水泥滲漏情況 所有研究[5-10,13-15]均報(bào)道術(shù)中出現(xiàn)骨水泥滲漏的情況。各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較?。≒=0.27，I2=19%)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示明膠海綿組的骨水泥滲漏發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.33，95%CI（0.23，0.48），P＜0.05]，見圖2。

2.4.2 術(shù)后隨訪VAS評(píng)分

6項(xiàng)研究[7-8,10,13-15]報(bào)道術(shù)后隨訪VAS評(píng)分，共計(jì)418 例（472 椎）。各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較?。≒=0.57，I2=0%），選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，術(shù)后隨訪VAS評(píng)分與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=–0.05，95%C（I–0.22，0.11），P＞0.05]，見圖3。

2.5 敏感性分析

對(duì)骨水泥滲漏情況及術(shù)后隨訪VAS評(píng)分進(jìn)行敏感性分析，逐次剔除單個(gè)研究后的效應(yīng)量合并結(jié)果未發(fā)生較大變化，提示敏感性較低，結(jié)果較為穩(wěn)健，見圖4，5。

圖2 兩組患者骨水泥滲漏情況比較森林圖

圖3 兩組患者術(shù)后隨訪視覺模擬量表評(píng)分比較森林圖

3 討論

3.1 PVP術(shù)后骨水泥滲漏的預(yù)防對(duì)策

既往認(rèn)為，PVP 治療OVCF 可能會(huì)造成鄰近椎體骨折等[16]，近年來越來越多的研究表明，PVP并不能增加鄰近椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)[17-18]。盡管如此，術(shù)后骨水泥滲漏帶來的神經(jīng)損傷、血管栓塞等并發(fā)癥不容忽視。椎體周壁破損、穿刺造成的通道均可導(dǎo)致滲漏風(fēng)險(xiǎn)急劇升高，骨水泥黏度、混合時(shí)間、髓腔內(nèi)空間和壓力、穿刺位置等因素亦與骨水泥滲漏關(guān)系密切，但可控難度較高[19]。為減少骨水泥滲漏發(fā)生，人們采取椎體球囊擴(kuò)張成形術(shù)、骨填充網(wǎng)袋椎體成形術(shù)等術(shù)式，借助球囊和網(wǎng)袋限制骨水泥的溢出，獲得滿意成效[20-21]。但手術(shù)成本相對(duì)較高，基層推廣有一定難度。尋找一種安全有效、經(jīng)濟(jì)實(shí)用的方法，對(duì)于減少椎體成形術(shù)圍手術(shù)期并發(fā)癥、減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有重要意義。

圖4 兩組患者骨水泥滲漏情況的敏感性分析

圖5 兩組患者術(shù)后隨訪視覺模擬量表評(píng)分的敏感性分析

3.2 預(yù)注射明膠海綿與PVP骨水泥滲漏

為降低骨水泥滲漏率，2006 年Bhatia 等[22]首次提出在施行PVP 術(shù)前預(yù)注射明膠海綿，價(jià)格低廉，安全有效。隨后Meng等[23]通過生物力學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，明膠海綿微粒有利于提高骨水泥黏度，可通過減弱骨水泥流動(dòng)性、縮短骨水泥凝固時(shí)間來減少滲漏發(fā)生；陳智能等[7]、文豪[14]則指出，明膠海綿屬于膠原蛋白，具有一定的機(jī)械強(qiáng)度，吸收液體后迅速膨脹，待其體積總量較大或整塊填充至椎體內(nèi)后可起到機(jī)械屏障作用；Yeom 等[24]還認(rèn)為，明膠海綿直接填充后與椎體內(nèi)破損血管接觸，可促進(jìn)凝血，減少血管內(nèi)骨水泥滲漏。本研究結(jié)果亦表明，PVP 術(shù)中應(yīng)用明膠海綿預(yù)注射可有效降低骨水泥滲漏率。

3.3 預(yù)注射明膠海綿與PVP術(shù)后疼痛

本次納入的研究中VAS 評(píng)分采集時(shí)間不同，其中王開明等[10]、張強(qiáng)等[15]分別為術(shù)后2 d 和3 d，韋涵渝等[13]為術(shù)后3 個(gè)月，其余僅描述為“術(shù)后”，時(shí)間跨度較大。Yang 等[25]回顧性分析1316 例患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)OVCF 患者術(shù)后疼痛恢復(fù)不佳的主要原因有術(shù)前低骨密度、腰椎關(guān)節(jié)面損傷、多節(jié)段PVP、骨水泥注射體積欠佳、骨水泥彌散欠佳、椎體塌陷等。而本研究納入的4 篇研究[7,10,14-15]統(tǒng)計(jì)了骨水泥推注量，發(fā)現(xiàn)是否預(yù)注射明膠海綿對(duì)骨水泥推注量無明顯影響，推測(cè)這也是兩組術(shù)后VAS 評(píng)分相似的原因之一；僅2篇研究[7,10]計(jì)算了骨水泥彌散系數(shù)，在明膠海綿是否利于骨水泥彌散方面持相反意見，且樣本量均較小，說服力不足，后期需進(jìn)一步研究。

3.4 預(yù)注射明膠海棉與其他療效指標(biāo)

共有3項(xiàng)研究[7,10,15]納入椎體高度、Cobb角2項(xiàng)療效指標(biāo)，術(shù)后與術(shù)前相比均有明顯恢復(fù)，后凸畸形獲得一定程度的矯正，但預(yù)注射明膠海綿與否對(duì)椎體高度、Cobb 角未起到顯著影響，明膠海綿預(yù)注射并不能提高椎體強(qiáng)化術(shù)的矯形能力。在脊柱功能恢復(fù)上，1 項(xiàng)研究[7]報(bào)告了JOA 評(píng)分，認(rèn)為明膠海綿預(yù)注射對(duì)后期功能恢復(fù)無明顯影響，而報(bào)告ODI評(píng)分的2項(xiàng)研究[13,15]則認(rèn)為明膠海綿預(yù)注射對(duì)后期功能恢復(fù)有益。由此看來，明膠海綿預(yù)注射對(duì)患者功能恢復(fù)方面的影響尚不明確。目前明膠海綿與PVP 療效的相關(guān)研究還比較匱乏，現(xiàn)有研究之間偏倚較大，未來需要更多高循證等級(jí)的臨床研究予以論證。

3.5 研究局限性

①納入研究均為隊(duì)列研究，缺乏高質(zhì)量證據(jù)，可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性；②病例基線數(shù)據(jù)及使用器械的品牌記錄不完全，不能進(jìn)行亞組分析；③納入研究中預(yù)注射的明膠海綿大小差異較大（整塊～1 mm3）[7,13]，僅1 篇[14]明確闡述預(yù)注射的體積總量，明膠海綿的顆粒大小及注射總量可能是潛在的偏倚因素；④樣本量較小，難以評(píng)估發(fā)表偏倚；⑤各項(xiàng)研究均未提及因明膠海綿預(yù)注射而引起的相關(guān)并發(fā)癥，臨床安全性缺乏相關(guān)證據(jù)支持。

本次Meta 分析表明，預(yù)注射明膠海綿具有更低的骨水泥滲漏率，在改善術(shù)后疼痛方面與傳統(tǒng)PVP差異不大。目前仍缺乏明膠海綿不良反應(yīng)的相關(guān)證據(jù)，同時(shí)，受限于納入研究的數(shù)量和質(zhì)量，本次Meta分析產(chǎn)生偏倚可能較大，未來需要大樣本、多中心的高質(zhì)量研究，為PVP骨水泥滲漏預(yù)防策略的選擇提供高等級(jí)證據(jù)。