邱 晨，薛仁杰，田 曼

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸科，南京 210008)

氣道過敏性疾病是兒科臨床最常見的疾病之一，包括支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎、過敏性咳嗽等。近年來，氣道過敏性疾病的發(fā)病率逐年升高，2013年全國城市兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查顯示,兒童支氣管哮喘的患病率較10年前增加了52.8%，嚴(yán)重影響兒童的身心健康和生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來了沉重負(fù)擔(dān)[1]。呼吸系統(tǒng)疾病的變應(yīng)原(俗稱過敏原)以吸入性變應(yīng)原為主，其致敏成分主要為蛋白質(zhì)和多糖，可借助空氣傳播。致敏物進(jìn)入氣道后，沉積于氣道黏膜，可通過局部或全身免疫反應(yīng)引起氣道變應(yīng)性炎癥反應(yīng)。常見的吸入性變應(yīng)原包括塵螨、桑樹、貓毛皮屑、狗毛皮屑、蟑螂、霉菌和花粉等。吸入性變應(yīng)原的早期致敏(≤3歲)是預(yù)測兒童發(fā)展為持續(xù)性哮喘的高危因素。

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，飼養(yǎng)寵物逐漸成為流行趨勢，寵物皮屑尤其是哺乳類動(dòng)物皮屑過敏成為氣道過敏性疾病的常見原因。常見的家養(yǎng)寵物有貓、狗、鼠、兔、豬等，以貓、狗毛皮屑過敏居多?，F(xiàn)就貓毛皮屑和狗毛皮屑等寵物變應(yīng)原與兒童氣道過敏性疾病的關(guān)系予以綜述，以期為兒童過敏性疾病的預(yù)防、診斷和治療提供參考，為降低氣道過敏性疾病的發(fā)病率和死亡率，改善患兒生活質(zhì)量提供幫助。

1 流行病學(xué)調(diào)查

我國對兒童支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎、濕疹、過敏性咳嗽、急慢性蕁麻疹、過敏性紫癜等常見過敏性疾病的變應(yīng)原進(jìn)行分析的流行病學(xué)調(diào)查顯示，學(xué)齡前兒童和學(xué)齡期兒童吸入性變應(yīng)原過敏者分別占66%和73.1%，可見，貓毛皮屑和狗毛皮屑等寵物皮屑是氣道過敏性疾病的主要變應(yīng)原之一[2]。一些北歐國家貓毛皮屑過敏的發(fā)病率甚至高達(dá)15%[3]。一項(xiàng)來自斯德哥爾摩的出生隊(duì)列研究顯示，4歲和16歲哮喘患兒的貓變應(yīng)原致敏率分別為6.4%和19%，而4～16歲哮喘患兒的狗變應(yīng)原致敏率由4.8%升至22.6%，隨著年齡的增長，貓狗變應(yīng)原同時(shí)對兒童致敏的比例上升[4]。

對中國大陸呼吸門診就診的5～65歲哮喘和(或)鼻炎等呼吸道過敏性疾病患者進(jìn)行皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)，評估過敏患病率的多中心流行病學(xué)研究提示，狗和貓變應(yīng)原的陽性檢出率分別為14%和10.3%，患兒貓變應(yīng)原的陽性檢出率高于成人，而狗變應(yīng)原的陽性檢出率低于成人，青少年和年輕人(15～24歲年齡組)狗和貓變應(yīng)原的陽性檢出率最高，可能與該年齡段人群普遍飼養(yǎng)寵物相關(guān)[5]。對2015—2016年就診于北京兒童醫(yī)院的平均年齡為5.9歲的氣道過敏性疾病患兒進(jìn)行變應(yīng)原血清特異性IgE檢測顯示，哮喘組、變應(yīng)性鼻炎組以及哮喘合并變應(yīng)性鼻炎組患兒寵物類變應(yīng)原血清特異性IgE的陽性檢出率分別為12.2%、27%和18.2%[6]。來自蘇州市的流行病學(xué)研究顯示，夏季貓毛皮屑和狗毛皮屑過敏的發(fā)生率最高，春季次之，冬季最低，與當(dāng)?shù)刎埫凸访牡袈浼竟?jié)規(guī)律相符[7]。

2 發(fā)病機(jī)制

貓毛皮屑和狗毛皮屑是貓、狗唾液腺和皮脂腺分泌的一種特殊蛋白質(zhì)。寵物毛發(fā)本身并不引起過敏，但寵物打理毛發(fā)時(shí)將唾液留在皮膚上，唾液干后沾在皮膚碎屑上形成皮屑，通過梳理轉(zhuǎn)移到皮毛上，并隨其活動(dòng)傳播到周圍環(huán)境中，從而引起過敏。一項(xiàng)關(guān)于貓變應(yīng)原暴露和兒童過敏發(fā)展的縱向研究數(shù)據(jù)顯示，幼年接觸貓變應(yīng)原可能會(huì)增加兒童早期過敏發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)[8]。但也有研究表明，寵物暴露對兒童哮喘有保護(hù)作用，該保護(hù)作用可能與誘導(dǎo)免疫耐受相關(guān)[9]。

貓變應(yīng)原組分中最主要的是Fel d1，60%～90%的貓毛皮屑過敏患者是Fel d1過敏，其余非主要貓變應(yīng)原組分包括Fel d2～Fel d8，其中Fel d2為血清清蛋白，F(xiàn)el d3為半胱氨酸蛋白酶抑制物，F(xiàn)el d4和Fel d7同屬于載脂蛋白家族，F(xiàn)el d5和Fel d6同屬于免疫球蛋白家族；狗變應(yīng)原組分中最主要的是Can f1，與Can f2、Can f4、Can f6組分同屬于載脂蛋白家族，Can f3和Can f4是非主要變應(yīng)原組分[10]。研究顯示，同屬于載脂蛋白家族的變應(yīng)原Fel d4和Can f2、Can f6存在交叉反應(yīng)，相同抗原結(jié)合表位可能可以解釋生活中常見的貓狗共同致敏問題，此外，F(xiàn)el d4與馬主要變應(yīng)原組分(Equ c1)也存在交叉反應(yīng)[11]。

寵物變應(yīng)原致敏過程主要為IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，貓毛皮屑和狗毛皮屑進(jìn)入機(jī)體，由巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞傳遞，刺激B淋巴細(xì)胞合成特異性IgE，并與肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞表面高親和力的IgE受體結(jié)合，當(dāng)機(jī)體再次接觸寵物，該變應(yīng)原與肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞表面高親和力的IgE交聯(lián)，從而使肥大細(xì)胞脫顆粒，合成并釋放出組胺、5-羥色胺等生物活性物質(zhì)，導(dǎo)致血管通透性增加、黏液分泌增加、平滑肌收縮和炎癥細(xì)胞浸潤，從而引起變應(yīng)性鼻炎、支氣管哮喘等一系列氣道過敏性疾病。

與塵螨變應(yīng)原Der p2類似，F(xiàn)el d1通過Toll樣受體(如Toll樣受體4和Toll樣受體2)可顯著增強(qiáng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，引發(fā)人體內(nèi)病原體識(shí)別Toll樣受體反應(yīng)，從而激活細(xì)胞因子，引發(fā)炎癥等免疫反應(yīng)。Fel d1和Can f6屬于變應(yīng)原免疫調(diào)節(jié)蛋白，在哮喘等疾病中可增強(qiáng)固有免疫信號(hào)，促進(jìn)氣道超敏反應(yīng)[12]。骨髓分化蛋白2是Toll樣受體4的核心受體，在貓毛皮屑誘導(dǎo)的過敏性氣道炎癥中起重要作用[13]。

3 兒童寵物皮屑過敏的診斷

目前，除基于典型癥狀體征和藥物治療反應(yīng)對氣道過敏性疾病做出的臨床診斷外，還常通過變應(yīng)原特異性診斷方法了解變應(yīng)原。兒童哮喘特別是嬰幼兒哮喘難以通過肺功能等客觀檢測診斷，因此變應(yīng)原檢測在兒童哮喘診斷中尤為重要。目前，臨床采用寵物皮屑的粗提取物進(jìn)行貓狗變應(yīng)原檢測，主要檢測方法包括皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)和血清IgE(包括特異性IgE和總IgE)檢測。隨著科學(xué)技術(shù)進(jìn)步，利用純化的天然或重組變應(yīng)原分子(變應(yīng)原組分)代替變應(yīng)原粗提取物，并在分子水平上辨別患者致敏特征的新型分子診斷技術(shù)也已逐步應(yīng)用于臨床[14]。每種變應(yīng)原通常都包含特異性和交叉反應(yīng)的變應(yīng)原組分，變應(yīng)原組分診斷技術(shù)的應(yīng)用可更好地辨別導(dǎo)致過敏的變應(yīng)原組分，甚至可以找到引起交叉反應(yīng)的變應(yīng)原組分[15]。一項(xiàng)對兒童過敏/哮喘出生隊(duì)列的研究表明，與寵物皮屑粗提取物相比，寵物皮屑過敏原致敏組分的IgE檢測結(jié)果是氣道過敏癥狀更好的縱向預(yù)測因子，4歲和8歲兒童對貓狗變應(yīng)原組分或粗提取物IgE反應(yīng)陽性與16歲時(shí)出現(xiàn)氣道過敏癥狀顯著相關(guān)[3]。Fel d1與貓毛皮屑粗提取物可共同作為診斷兒童氣道過敏性疾病的工具，在兒童出現(xiàn)與貓毛皮屑過敏相關(guān)的氣道過敏癥狀前數(shù)年就可以檢測到Fel d1，其他貓變應(yīng)原組分無此優(yōu)勢[16-17]。此外，識(shí)別Fel d1的IgE結(jié)合表位有助于理解變應(yīng)原引起的免疫反應(yīng)和交叉反應(yīng)，從而為特定變應(yīng)原成分免疫治療和診斷提供依據(jù)[18]。早期檢測貓狗變應(yīng)原及其具體的變應(yīng)原組分，有利于提高過敏性疾病診斷的準(zhǔn)確性。

4 兒童寵物皮屑過敏所致氣道過敏性疾病的治療

室內(nèi)變應(yīng)原的暴露是變應(yīng)原致敏和氣道過敏的重要促成因素。寵物經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)在公共場所，是室內(nèi)變應(yīng)原重要來源之一，特別是貓和狗。伊朗一項(xiàng)通過酶聯(lián)免疫吸附測定試驗(yàn)測定室內(nèi)變應(yīng)原水平的研究表明，在哮喘兒童臥室中發(fā)現(xiàn)Fel d1組分的頻率高于廚房，潮濕環(huán)境會(huì)加劇貓毛皮屑過敏對兒童哮喘的影響[19]。目前，兒童寵物皮屑過敏所致氣道過敏性疾病的治療方式包括規(guī)避變應(yīng)原、藥物對癥治療、變應(yīng)原特異性免疫治療和預(yù)防過敏的宣傳教育等。

4.1 規(guī)避變應(yīng)原 規(guī)避變應(yīng)原指在懷疑或明確變應(yīng)原后，盡量避免與變應(yīng)原的直接或間接接觸。有研究顯示，出生后早期在家中接觸貓和狗與4歲前的過敏發(fā)生率較高有關(guān)[20]。養(yǎng)貓狗的患者對貓狗毛皮屑的致敏率是不養(yǎng)貓狗患者的兩倍，由此可見，規(guī)避變應(yīng)原是預(yù)防過敏的第一道防線[4]。建議盡量減少過敏兒童與寵物的密切接觸，養(yǎng)寵物家庭需訓(xùn)練寵物不在房間跑跳、不在床和沙發(fā)以及衣物上趴臥等。此外，還應(yīng)做到勤給寵物洗澡；家中避免使用地毯；經(jīng)常擦拭室內(nèi)浮塵；提高空調(diào)過濾網(wǎng)的清潔頻率等。此外，將貓狗從家中帶離后，也不能完全控制患兒的過敏癥狀。有研究顯示，因貓毛的浮力、黏性、易在空氣中存留且易附著于衣物的特性，F(xiàn)el d1在將貓帶離后5個(gè)月內(nèi)仍可持續(xù)高水平存在，并高于致敏和哮喘癥狀發(fā)生的閾值(分別為>1 μg/g和>8 μg/g)[2]。國外一項(xiàng)針對青少年的研究顯示，大多數(shù)對貓毛皮屑過敏的患兒家里不養(yǎng)貓，過敏患兒的哮喘癥狀、呼氣流量峰值和哮喘藥物的使用可能受到學(xué)校貓變應(yīng)原間接暴露的影響，可采取移除教室窗簾，加強(qiáng)教室通風(fēng)等措施規(guī)避變應(yīng)原[21]。

4.2 藥物對癥治療 藥物對癥治療是兒童氣道過敏性疾病的重要治療手段，可以有效地抑制氣道炎癥、改善臨床癥狀、減少疾病發(fā)作，但不能夠改變疾病的自然進(jìn)程[22]。針對氣道過敏性疾病常出現(xiàn)的鼻塞、噴嚏、流涕以及喘息等癥狀，常用的藥物包括糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑及抗過敏藥物(抗組胺H1受體藥物和白三烯受體拮抗劑等)，但長期使用激素類藥物會(huì)影響患兒的生長發(fā)育[23]。兒科過敏?？漆t(yī)師應(yīng)對患兒及其家長進(jìn)行全面的宣教，以獲得最佳的藥物治療依從性及治療效果。

4.3 變應(yīng)原特異性免疫治療(allergen-specific immunotherapy，ASIT) ASIT的最終效應(yīng)是使患有IgE介導(dǎo)的氣道過敏性疾病患者產(chǎn)生對變應(yīng)原的耐受性，主要有皮下注射免疫治療和舌下含服免疫治療兩種給藥途徑[24]。皮下注射免疫治療為周期重復(fù)性的皮下變應(yīng)原注射，劑量逐漸遞增，隨后采用維持劑量，每4～8周注射1次。舌下含服免疫治療采用舌下用藥，每天1次，變應(yīng)原提取物劑型通常為滴劑。目前我國兒童特異性免疫治療應(yīng)用的變應(yīng)原類型主要為塵螨，但國際上從20世紀(jì)70年代開始已開展對貓狗變應(yīng)原的特異性免疫治療研究。

Alvarez-Cuesta等[25]使用標(biāo)準(zhǔn)化貓變應(yīng)原提取物對貓毛皮屑過敏的鼻結(jié)膜炎和哮喘患者進(jìn)行治療的隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，兩者的藥物癥狀評分和支氣管變應(yīng)原激發(fā)試驗(yàn)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并證實(shí)13.2 μg的Fel d1抗原劑量具有良好的風(fēng)險(xiǎn)-收益比。一項(xiàng)對合并或不合并哮喘的變應(yīng)性鼻炎患者的研究顯示，與安慰劑組相比，接受貓變應(yīng)原Fel d1皮下免疫治療受試者的IgG4水平升高，皮膚反應(yīng)性下降，支氣管反應(yīng)性下降，癥狀評分改善；并發(fā)現(xiàn)貓變應(yīng)原提取物免疫治療的臨床療效呈劑量依賴性，需要高劑量的變應(yīng)原(15 μg)才能達(dá)到有效的治療效果[26-27]。一項(xiàng)對貓毛皮屑過敏的伴或不伴哮喘的過敏性鼻結(jié)膜炎患者的隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)化貓變應(yīng)原提取物舌下免疫治療(舌下免疫治療組)1年的患者總癥狀、鼻部癥狀、支氣管癥狀和眼部癥狀均明顯改善，但應(yīng)用安慰劑的對照組無改善，認(rèn)為Fel d1可替代貓變應(yīng)原粗提取物對氣道過敏性疾病進(jìn)行診斷和治療[28]。另有研究認(rèn)為，采用狗變應(yīng)原提取物Can f1對狗毛皮屑過敏患者進(jìn)行特異性免疫治療的療效不佳[29]。

傳統(tǒng)特異性免疫治療中，天然變應(yīng)原粗提取物的成分復(fù)雜、廠家和批次不同、含量不穩(wěn)定，不利于變應(yīng)原的標(biāo)準(zhǔn)化，易引起強(qiáng)烈的過敏反應(yīng)，甚至給患者帶來致命危險(xiǎn)。易于純化和標(biāo)準(zhǔn)化的重組變應(yīng)原的生產(chǎn)制備可降低特異性免疫治療誘發(fā)過敏的風(fēng)險(xiǎn)。但目前關(guān)于寵物變應(yīng)原免疫治療的研究較少，規(guī)模較小，且大多針對成人患者進(jìn)行，療效仍存在爭議，過敏導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)和全身反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較大，還需要更大規(guī)模的試驗(yàn)提供進(jìn)一步的證據(jù)[30]。

4.4 其他 ASIT誘導(dǎo)免疫耐受主要通過白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β等細(xì)胞因子介導(dǎo)，由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的作用實(shí)現(xiàn)，通過抑制輔助性T細(xì)胞2和固有淋巴細(xì)胞2的活躍和增殖，從而抑制輔助性T細(xì)胞2分泌細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-9和IL-13，導(dǎo)致嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞以及分泌IgE的B淋巴細(xì)胞的活性降低，ASIT亦可誘導(dǎo)變應(yīng)原特異性抗體的合成，尤其是IgG1、IgG4和IgA，其中變應(yīng)原特異性IgG4可作為封閉抗體[31-33]。Orengo等[34]使用兩種預(yù)先選擇的可有效阻斷變應(yīng)原的單克隆抗體IgG對抗貓變應(yīng)原Fel d1的研究表明，增加IgG/IgE比值可以減少過敏。另有研究表明，Toll樣受體抑制劑可抑制貓皮屑過敏反應(yīng)[12]。

5 小 結(jié)

寵物與氣道過敏性疾病的關(guān)系密切，受到寵物種類、接觸的密切程度、暴露時(shí)期及種族的影響。對變應(yīng)原致敏組分的診斷可顯著提高過敏性疾病的診斷水平，針對寵物皮屑的單一ASIT在氣道過敏性疾病的治療中具有很高的價(jià)值。迄今為止，ASIT是治療氣道過敏性疾病的有效手段。目前關(guān)于寵物氣道過敏性疾病ASIT的研究非常少，但其有望成為未來治療寵物過敏的主要方法之一。寵物皮屑純提取物的制備可提高寵物過敏的確診率和特異性免疫治療的有效性[35]。