李旖旎,柳鋮棋,鄭禕婧,王智立,張國花

(上海交通大學醫(yī)學院基礎醫(yī)學院解剖學與生理學系，上海 200025)

糖尿病作為一種慢性內(nèi)分泌代謝病，其并發(fā)癥糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、心血管病變、周圍神經(jīng)病變及胃腸病變等是糖尿病后期高致死率和高致殘率的重要原因，嚴重降低了糖尿病患者的生活質(zhì)量。根據(jù)WHO糖尿病的流行病學調(diào)查結果，2013年流行病學統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，世界范圍內(nèi)約有3.8億糖尿病患者，預計到2030年會達到6億[1]。5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)，又稱血清素，作為小分子量的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛存在于機體中樞神經(jīng)系統(tǒng)，參與調(diào)控機體情緒、體溫、睡眠周期、呼吸、食欲等多種生理過程；外周組織中，5-HT在胎盤，肝臟及心血管、胃腸道、骨髓造血、免疫等諸多系統(tǒng)中廣泛分布，通過內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌參與血流動力學、消化道運動和消化液分泌、代謝等調(diào)控[2]。1型和2型糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)病機制復雜多樣，且不同因素之間相互作用，多年來研究人員一直試圖從各個方面探索糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病機制及其調(diào)節(jié)，現(xiàn)對5-HT對糖尿病糖代謝及其并發(fā)癥調(diào)控作用的研究進展進行綜述。

1 糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病機制

糖尿病是多基因遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結果。1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，產(chǎn)生自身抗體對胰島β細胞產(chǎn)生攻擊和破壞，導致胰島素分泌不足。而2型糖尿病的發(fā)病受生活方式影響較大，與高脂飲食、肥胖等密切相關，發(fā)病機制則主要包括胰島素抵抗及胰島β細胞功能減退[3]。

糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機制比較復雜，至今尚未完全闡明，主要包括代謝因素、血流動力學、基因調(diào)控、炎癥相關因子作用等[3]。代謝因素包括己糖胺、多元醇通路過度激活，晚期糖基化終末產(chǎn)物堆積，胰島素抵抗，氧化還原紊亂及血脂異常等影響糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。血流動力學因素包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)異常、血小板高黏度、高聚集狀態(tài)造成微循環(huán)瘀滯，蛋白激酶C通路過度表達引起血管通透性異常，導致血管功能障礙，加速糖尿病大血管及微血管并發(fā)癥的進展。與糖尿病并發(fā)癥密切相關的基因調(diào)控機制包括組氨酸修飾、乙酰化酶異常、微RNA表達異常[4]等。異常作用的炎癥相關因子包括黏附分子、細胞因子、生長因子、環(huán)加氧酶、核因子κB等[1,5]。

2 5-HT信號通路

5-HT由色氨酸在色氨酸羥化酶(tryptophane hydroxylase,TPH)催化下合成。TPH有兩種同工酶，其中TPH1主要表達于包括松果體在內(nèi)的外周組織，TPH2表達于大腦及腸道神經(jīng)系統(tǒng)。人體內(nèi)5-HT廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中，外周的5-HT主要分布于胃腸道和血小板中，其中約90%由位于人類胃腸道的腸嗜鉻細胞合成[2,6]。

2.1 生理作用 1918年首次發(fā)現(xiàn)血小板中的5-HT具有收縮血管的作用，因此命名為血清素[7]。1937年發(fā)現(xiàn)5-HT存在于胃腸道的腸嗜鉻細胞，具有促進平滑肌收縮的作用[8]。直到1952年，科學家才發(fā)現(xiàn)5-HT也存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中[9]。5-HT作為神經(jīng)遞質(zhì)參與情緒、睡眠、感覺及應激反應等的調(diào)節(jié)，并通過激活血小板以控制血流動力學改變，以及通過自分泌及旁分泌途徑調(diào)節(jié)糖代謝、胰島素抵抗及能量消耗[6]。腸源性5-HT主要作用于傳遞惡心及不適感的外來神經(jīng)和控制腸道蠕動及消化液分泌的內(nèi)在神經(jīng)。腸嗜銘細胞釋放的5-HT可調(diào)控胃腸道動力、消化液分泌、血管舒張與腹部不適、惡心等[6]。

2.2 病理調(diào)控作用 5-HT在抑郁癥、強迫癥及焦慮癥等精神疾病方面具有重要調(diào)控作用，在心血管疾病、胃腸道疾病及代謝紊亂性疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。5-HT對各系統(tǒng)功能的調(diào)控作用仍在不斷研究中。

腸道5-HT信號系統(tǒng)與腸道炎癥[10-11]、內(nèi)臟痛[12]關系密切，例如，腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)與5-HT信號系統(tǒng)異常有關，抑制5-HT3受體的藥物能夠減輕IBS的腹痛癥狀[13]。除此之外，5-HT與胃腸道動力及消化液分泌密切相關，5-HT4受體激動劑已成為胃腸道動力減弱的臨床藥物靶點[14]。有研究證明5-HT在肝損傷后促進肝臟修復再生，這一作用可能是通過5-HT7受體實現(xiàn)的[15]。在神經(jīng)修復方面的研究報道較多：5-HT能夠通過促進神經(jīng)修復再生及抑制神經(jīng)細胞凋亡改善神經(jīng)病變[16]；5-HT4受體因其介導的神經(jīng)保護作用成為治療相關神經(jīng)病變的潛在靶點[17-18]；5-HT1受體可能介導神經(jīng)保護作用，即選擇性5-HT1A受體激動劑減輕腦缺血造成的繼發(fā)腦損傷[19]。另外，也有研究表明5-HT通過抑制褐色脂肪細胞-腎上腺素能受體介導的解偶聯(lián)蛋白1活化引起的產(chǎn)熱效應，進而導致肥胖[20]。5-HT信號系統(tǒng)在骨質(zhì)疏松發(fā)病過程中也發(fā)揮了一定的作用：激活5-HT6受體通過RhoA GTPase信號通路活化增強脂多糖引起的骨質(zhì)破壞；抑制5-HT6受體可以減輕去卵巢引起的骨質(zhì)丟失[21]。

3 5-HT與糖尿病

研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者體內(nèi)5-HT水平變化因部位而異，同時5-HT對于血糖調(diào)節(jié)有重要作用，對部分糖尿病并發(fā)癥有調(diào)控作用。因此，5-HT相關信號通路被認為是治療糖尿病的潛在靶點之一。在這里將重點回顧5-HT對糖尿病糖代謝及其并發(fā)癥調(diào)控作用的研究進展。

3.1 5-HT及其受體水平在糖尿病中的變化 糖尿病狀態(tài)下5-HT水平在中樞、外周均有不同程度的改變。一項臨床研究表明2型糖尿病患者血漿中5-HT 水平顯著高于健康受試者，而全血中5-HT水平則低于健康受試者[22]。除上述糖尿病患者血漿內(nèi)5-HT水平升高以外，鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)誘導的1型糖尿病鼠十二指腸腸嗜鉻細胞內(nèi)5-HT的濃度同樣顯著上升，而腸道5-HT能神經(jīng)元內(nèi)的5-HT則無明顯改變[23]。然而，1型糖尿病大鼠大腦皮質(zhì)、腦干、海馬內(nèi)5-HT水平顯著下降[24-25]。

除5-HT水平變化外，糖尿病患者及動物體內(nèi)各部位的5-HT受體也發(fā)生不同程度的上調(diào)和下調(diào)。有研究表明，1型糖尿病大鼠大腦皮質(zhì)內(nèi)5-HT受體發(fā)生上調(diào)而腦干內(nèi)5-HT受體則出現(xiàn)下調(diào)[24]。外周5-HT受體的變化則更為多樣化。1型糖尿病大鼠心肌細胞上的5-HT2A受體下調(diào)[26]，十二指腸膽堿能神經(jīng)元上的5-HT3受體活性下調(diào)而5-HT4受體活性無明顯變化[23]。而2型糖尿病患者胰島內(nèi)5-HT1D及5-HT2A受體過度表達與糖尿病具有顯著相關性[27]。5-HT不同亞型受體水平變化常與各類糖尿病并發(fā)癥緊密相關，因而被視為這些并發(fā)癥的潛在治療靶點。

3.2 5-HT對血糖水平的影響 關于5-HT對于血糖水平的影響，既有升高血糖、促進胰島素抵抗的報道，也有降低血糖、促進胰島素分泌、抑制胰島素抵抗、加快代謝的研究。5-HT升高血糖的作用可能是由5-HT2受體介導的，如腸源性5-HT作用于肝細胞內(nèi)5-HT2b受體促進糖異生[27]；給予5-HT2受體拮抗劑促進糖代謝改善及血糖恢復[27-29]。另一方面，也有研究報道5-HT具有降血糖作用：腹腔內(nèi)注射5-HT 可抑制高血糖和胰島素抵抗、促進能量消耗、促進糖代謝[30]；鼻飼5-HT(20 μg/d)可以降低2型糖尿病鼠體重，并且改善糖耐量及脂代謝[31]；5-HT激活腎上腺內(nèi)的5-HT7受體促進β內(nèi)啡肽釋放，進而激活阿片類受體促進外周血糖的利用，并最終導致1型糖尿病大鼠的血糖降低[32]；而服用5-HT4受體激動劑則可以降低2型糖尿病患者的血糖水平[33]；而TPH1缺陷小鼠胰島素分泌減少，血糖明顯高于正常組[34]。另有研究證明，不同5-HT受體激動劑對肝糖原合成既具有促進作用也具有抑制作用，與其作用于不同受體有關[35]。這些研究結果表明，5-HT對糖尿病患者可能具有潛在治療作用，但其對血糖的調(diào)控具有明顯的活動依賴性和受體依賴性，仍需要進一步研究。

胰島素通過作用于胰島素受體，使胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1,IRS-1)酪氨酸殘基磷酸化，并進一步通過受體酪氨酸激酶信號轉導通路，一方面激活蛋白激酶Cα將葡萄糖轉運體4轉移至胞膜以增加對葡萄糖的攝取，另一方面則通過激活蛋白激酶B調(diào)節(jié)糖、脂代謝。

IRS-1在胰島素胞內(nèi)信號轉導過程中具有重要調(diào)控作用。而5-HT可通過與5-HT2受體結合，誘導IRS-1絲氨酸磷酸化，降低IRS-1活性，并促進IRS-1泛素化降解，從而抑制胞內(nèi)胰島素信號通路的轉導[30]。臨床上5-HT2受體拮抗劑用于改善胰島素抵抗，從而治療2型糖尿病與代謝綜合征[30]；而5-HT4受體激動劑降低2型糖尿病患者的血糖水平是通過提高胰島素的敏感性實現(xiàn)的[32]。

除了影響胰島素信號通路外，5-HT對胰島素的分泌及胰島β細胞的生長也具有重要調(diào)節(jié)作用。5-HT與胰島素共同儲存在胰島β細胞顆粒內(nèi)，受葡萄糖刺激后同時排出。研究表明，5-HT在β細胞內(nèi)可通過5-HT化調(diào)節(jié)胰島素分泌小泡與胞膜的融合，進而調(diào)節(jié)胰島素分泌[30]。而細胞外5-HT則與5-HT1A受體結合調(diào)節(jié)胰島素分泌。另外，5-HT通過旁分泌及自分泌途徑激活5-HT2b受體促進胰島β細胞增生[36]。也有研究報道在高脂飲食誘導的胰島素抵抗狀態(tài)下，外源性5-HT通過5-HT3受體促進胰島素分泌[37]。

3.3 5-HT對糖尿病并發(fā)癥的調(diào)控作用 5-HT對糖尿病并發(fā)癥調(diào)控作用的研究越來越多，尤其對糖尿病胃腸病變、血管病變、神經(jīng)病變等的調(diào)控作用受到廣泛關注。

糖尿病可引起腸神經(jīng)系統(tǒng)肌間神經(jīng)叢損傷，從而嚴重破壞胃的順應性舒張；同時可引起自主神經(jīng)病變致胃結腸、胃小腸反射異常，從而導致糖尿病胃輕癱。5-HT4受體激動劑用作臨床促胃腸動力藥物且拮抗5-HT3受體成為緩解惡心嘔吐等臨床癥狀的重要手段之一[10]。有研究表明5-HT4受體激動劑可以改善人或動物糖尿病胃腸動力障礙[33,38]。糖尿病也會引起排尿效率下降和尿潴留，而 5-HT2A/2C受體激動劑可以增強排尿效率[39]；而排尿效率下降可能與尿道5-HT能旁神經(jīng)元數(shù)目減少有關[40]。

糖尿病微血管并發(fā)癥與血管內(nèi)皮細胞損傷、血小板功能亢進、抗凝功能減退及血液黏彈性升高有關，血小板的高黏附、高聚集狀態(tài)造成的微循環(huán)瘀滯也是微血管病變最重要的發(fā)病機制之一。有研究表明5-HT2A受體拮抗劑可以協(xié)同成纖維細胞生長因子促進糖尿病小鼠血管新生[41]；5-HT2A/2B受體拮抗劑能夠抑制糖尿病大鼠5-HT誘導的血管收縮效應[42]；最新的臨床研究表明，相比非糖尿病患者，進行冠狀動脈旁路移植術治療的糖尿病患者容易出現(xiàn)移植物痙攣，與糖尿病患者胸廓內(nèi)動脈平滑肌上5-HT2A受體表達增加有關[43]，這些研究提示5-HT2A受體介導的促凝作用和促進血管收縮作用參與了糖尿病微血管病變的發(fā)展。

約60%的糖尿病患者并發(fā)神經(jīng)病變，包括外周和中樞神經(jīng)病變。其中20%外周神經(jīng)病變患者出現(xiàn)神經(jīng)病理性痛。臨床研究表明5-HT再攝取抑制劑可以減輕糖尿病患者疼痛癥狀[44]。動物實驗表明鞘內(nèi)注射5-HT再攝取抑制劑[45]也能減輕糖尿病模型動物痛覺過敏,可能是作用于脊髓5-HT2A受體實現(xiàn)的。另外，某些抗癲癇藥，例如 eslicarbazepine acetate和唑尼沙胺，分別作用于 5-HT1B/1D和 5-HT2A/2C/5-HT3受體抑制痛覺過敏[46-47]。5-HT1A受體激動劑也能緩解1型糖尿病的神經(jīng)病理性痛[48]。

糖尿病患者出現(xiàn)抑郁癥狀為非糖尿病人群2～3倍，3個糖尿病患者中就有1個出現(xiàn)抑郁癥狀[49]，單氨酸的缺乏可能是其發(fā)病機制之一，尤其是5-HT功能異常與其密切相關。給予胰島素減輕糖尿病小鼠的抑郁行為，與增加其大腦5-HT水平有關[50]。5-HT3受體阻斷劑可以改善糖尿病小鼠抑郁癥狀，有可能為臨床治療提供新的應用前景[51]。

糖尿病腎病也是比較常見的并發(fā)癥，有研究表明5-HT及其受體是治療糖尿病腎病潛在的抗氧化靶點：血漿中5-HT及其代謝產(chǎn)物的升高可作為糖尿病腎病的早期危險因素之一[22，52]；5-HT2A受體拮抗劑通過降低腎小球血小板活性和增加血清脂肪細胞因子水平改善腎小球內(nèi)皮細胞功能,進而減輕糖尿病腎病早期出現(xiàn)的蛋白尿[53-54]。5-HT3受體拮抗劑能夠減輕1型糖尿病大鼠早期糖尿病腎病，這可能是與其抑制氧化應激和炎癥因子有關[55]。

5-HT及其受體也參與2型糖尿病脂代謝異常：在2型糖尿病小鼠，5-HT通過5-HT2受體促進肝細胞脂滴堆積和促炎因子產(chǎn)生[56]。

綜上所述，5-HT通過1～7型受體發(fā)揮調(diào)控作用，具有受體特異性；而且受體的分布不同，又具有組織器官特異性；在不同的病理條件下表現(xiàn)出差異的調(diào)控作用，表明具有活動依賴性。隨著結構生物學的發(fā)展，5-HT受體亞型的結構及下游信號轉導機制被不斷發(fā)現(xiàn)，特異性受體激動劑/拮抗劑的研究也將隨之取得進展。這也將為進一步理解5-HT如何影響糖尿病及其并發(fā)癥并將其作為調(diào)控靶點提供理論基礎。

4 展 望

糖尿病并發(fā)癥嚴重影響患者的生活質(zhì)量，其發(fā)病機制十分復雜。越來越多的研究表明5-HT對糖尿病糖代謝及其并發(fā)癥具有重要的調(diào)控作用，提示5-HT是治療糖尿病及其并發(fā)癥的潛在靶點。然而，5-HT的受體亞型較多，分布部位不同，在不同糖尿病類型中發(fā)揮的調(diào)控作用不同，繼續(xù)深入研究有望進一步揭示外源性5-HT受體激動劑/拮抗劑對糖尿病及其并發(fā)癥的改善作用機制，為最終實現(xiàn)臨床轉化提供堅實的理論基礎。