李遠波，殷 勇

(國家兒童醫(yī)學中心 上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心呼吸科,上海 200127)

哮喘是兒童時期常見的一種慢性呼吸道疾病，其以氣道炎癥和氣道高反應性為特征。隨著對哮喘認識的深入，大多數(shù)哮喘患兒通過藥物治療可以得到有效控制，但仍有相當部分哮喘患兒因急性發(fā)作入院治療[1]。目前認為，吸入性變應原會導致哮喘控制不佳和引起哮喘急性發(fā)作。環(huán)境中的吸入性變應原分為室內(nèi)變應原和室外變應原，其中室內(nèi)變應原包括寵物毛發(fā)(貓、狗等嚙齒類動物)、塵螨、蟑螂、霉菌等，室外變應原主要為植物變應原(樹、草、花粉等)。早在1920年就有學者意識到室內(nèi)灰塵是重要變應原，但直到1967年通過微型顯微鏡在潮濕房間內(nèi)的灰塵樣本中發(fā)現(xiàn)塵螨，人們對塵螨及其變應原的認識才得到迅速發(fā)展[2]。研究發(fā)現(xiàn)，塵螨為室內(nèi)重要的變應原之一，其與哮喘密切相關(guān)，且室內(nèi)塵螨暴露是兒童哮喘的一個重要危險因素[3]。隨著兒童哮喘患病率的逐年上升，對哮喘患兒進行規(guī)范化的管理顯得尤為重要，而如何識別并避免哮喘的誘發(fā)因素是成功管理哮喘的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一?，F(xiàn)就塵螨及其變應原對哮喘的影響、防塵螨措施及其在兒童哮喘中的應用予以綜述。

1 塵螨及其致病機制

1.1 塵螨概述 塵螨屬于麥食螨科塵螨屬節(jié)肢動物，種類多達30余種，目前最常見的室內(nèi)塵螨為戶塵螨和粉塵螨。另外，熱帶無爪螨也是重要的室內(nèi)螨種，其屬于食甜螨科無爪螨，此類螨對生長環(huán)境的溫度及濕度要求很高，常見于熱帶和亞熱帶地區(qū)[4]。塵螨存在于寢具、沙發(fā)、地毯、填充玩具及任何編織物上，其能夠吸收空氣中的水蒸氣，通過真菌降解以有機物(包括人類和動物脫落的皮屑)為食。因此，塵螨生存需要一定場所、食物來源和相對濕度，其中溫度和濕度是促進塵螨生長的主要因素。塵螨的生長周期包括卵、幼螨、第一若螨(前若螨)、第三若螨及成螨5個階段。幼螨在3～4周內(nèi)達到成年，成年塵螨的預期壽命為4～6周，在此期間雌螨可以產(chǎn)卵40～80個，存在較高的繁殖能力[5]。

1.2 塵螨變應原及其致病機制 塵螨的螨體及其糞便均是引起過敏性疾病的變應原，其中塵螨糞便顆粒是復雜的混合物，它具有強烈的免疫刺激性。Tovey等[6]通過放射免疫測定法檢測到灰塵樣本及螨類培養(yǎng)物中的塵螨變應原，其中95%的變應原成分與塵螨糞便顆粒有關(guān)。隨后許多學者針對室內(nèi)塵螨變應原進行研究，到目前為止，國際免疫學聯(lián)合會命名數(shù)據(jù)庫公布已檢測到34組不同的塵螨變應原，其中粉塵螨變應原33組，戶塵螨變應原23組。而最主要的塵螨變應原為塵螨Ⅰ類變應原和塵螨Ⅱ類變應原，其中戶塵螨Ⅰ類變應原、戶塵螨Ⅱ類變應原、粉塵螨Ⅰ類變應原及粉塵螨Ⅱ類變應原是引起過敏性疾病的最常見變應原[7]。塵螨Ⅰ類變應原和塵螨Ⅱ類變應原對塵螨過敏患者血清IgE具有較高的結(jié)合率(戶塵螨達80%)[5]。塵螨變應原可通過接觸眼睛、鼻子、下呼吸道、皮膚和腸道的上皮細胞引起過敏及過敏癥狀。目前認為，室內(nèi)塵螨變應原的致敏效應主要通過兩種途徑：①是通過CD4+輔助性T細胞2誘導和驅(qū)動IgE依賴性過敏反應；②是通過激活固有免疫系統(tǒng)，因為適應性免疫和固有免疫反應的聯(lián)合作用會使塵螨過敏反應強烈[8]。塵螨變應原顆粒含有蛋白水解酶和病原體相關(guān)分子模式兩種活性成分，它們分別作用于蛋白酶激活受體和模體識別受體[3]。在特應性哮喘中，塵螨蛋白水解酶能夠直接刺激支氣管上皮中的蛋白酶激活受體，導致半胱氨酰白三烯介導的支氣管平滑肌肥大[9]。另外，哮喘嚴重程度、氣道平滑肌肥大與蛋白酶激活受體2及其基因表達有關(guān)[10]。塵螨顆粒中的多種成分可作為病原體相關(guān)分子模式，如幾丁質(zhì)、塵螨DNA、細菌DNA和內(nèi)毒素[11]。

2 塵螨及其變應原與兒童哮喘的關(guān)系

哮喘是一種復雜的呼吸系統(tǒng)疾病，具有多種表現(xiàn)形式及表型。一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，室內(nèi)變應原與哮喘密切相關(guān)，且是兒童喘息疾病的關(guān)鍵預后指標[12]。目前眾多研究表明，室內(nèi)塵螨變應原與兒童哮喘之間存在重要聯(lián)系[13-15]。塵螨變應原暴露與哮喘發(fā)生的嚴重程度、呼出氣一氧化氮水平及支氣管高反應性均有關(guān)[16]。一項針對1 053名兒童變應原與哮喘關(guān)系的出生隊列研究發(fā)現(xiàn)，8歲塵螨過敏兒童哮喘發(fā)生風險明顯增加，且呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生風險增加87%[17]。研究顯示，早期接觸高水平的塵螨變應原(≥10 μg/g)與7歲時哮喘風險升高有關(guān)[18]。Torrent等[19]對兒童早期暴露于變應原進行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，雖然變應原需達到最低閾值水平才能發(fā)生致敏或哮喘，但高于該水平時兩者并無劑量-反應關(guān)系。另一項關(guān)于塵螨暴露的出生隊列研究結(jié)果顯示，與中水平塵螨暴露兒童相比，低水平和高水平塵螨暴露兒童的哮喘發(fā)病率降低，并認為高水平塵螨變應原暴露下塵螨變應原水平與臨床結(jié)果(哮喘、濕疹及塵螨過敏)呈非線性關(guān)系[20]。小鼠動物模型實驗顯示，孕期暴露于塵螨變應原，其后代氣道對塵螨變應原的反應性增加，從而增加了哮喘敏感性[21]。

3 防塵螨措施

有調(diào)查顯示在住院哮喘兒童中，超過50%的患兒對塵螨過敏[22]。全球哮喘處理和預防策略提出，控制變應原誘導性哮喘的首要步驟為減少室內(nèi)外相關(guān)變應原的暴露[23]。因此，對于通過皮膚點刺試驗或特異性IgE抗體的血清學試驗證實為塵螨過敏的哮喘患兒，有必要針對塵螨變應原采取全面的環(huán)境控制計劃。

3.1 物理屏障 通常在床上塵螨密度最高，因為人們睡覺時皮膚與枕頭、床褥、被套等床上用品密切接觸，故脫落的皮屑及散發(fā)的濕氣為螨蟲提供了良好的環(huán)境[24]。通過選擇合適孔徑的防塵螨覆蓋物(床墊套、枕頭套、沙發(fā)套等)可以有效阻止塵螨通過，并減少床墊、枕芯等直接與塵螨接觸。塑料是最為簡單、經(jīng)濟的覆蓋物，但塑料覆蓋物因透氣極差、柔軟度差，所以其使用的舒適度明顯降低。一項探討防塵螨寢具在急性哮喘發(fā)作兒童中作用的多中心隨機對照研究顯示，與對照組相比，使用織物孔徑為5.9 μm的防塵螨寢具干預組兒童床墊中的戶塵螨Ⅰ類變應原水平明顯降低，提示選擇合適的防塵螨寢具能有效降低塵螨暴露水平[25]。一項針對防塵螨寢具在過敏性疾病預防中作用的薈萃分析顯示，使用防塵螨寢具能有效減少塵觸變應原的暴露[26]。

3.2 降低室內(nèi)濕度 塵螨需要通過吸收空氣中的水蒸氣來補充因生命活動散失的水分，有機物氧化獲得的水(代謝水)和食物中的水難以滿足其生命需要。因此，避免使用加濕器，將室內(nèi)濕度控制在<50%可以減少塵螨變應原，必要時可以使用除濕器來降低室內(nèi)濕度[27]。但需注意降低室內(nèi)濕度的環(huán)境干預措施旨在根除活螨，而不是直接根除塵螨糞便、螨體等變應原，因此建議在控制室內(nèi)濕度的同時聯(lián)合其他環(huán)境干預措施以便取得更好的防塵螨效果[28]。

3.3 清洗床上用品、地毯及衣物等 因為塵螨變應原大多數(shù)為水溶性，故建議1～2周對床單、床墊及所有毯子進行清洗，以有效減少塵螨暴露[29]。此外，溫度對塵螨生存影響比較大，對床上用品及衣物清洗后進行烘干或蒸汽處理可以殺死塵螨并減少塵螨變應原[27]。一項探討使用蒸汽處理家庭用品能否降低塵螨變應原的研究結(jié)果顯示，使用蒸汽處理過的床墊、羽絨被及地毯的塵螨變應原水平顯著且持久的降低[30]。

3.4 化學除螨劑 目前使用化學試劑來去除塵螨的效果并不理想，常見的試劑包括苯甲酸芐酯、單寧酸、釷試劑及撲滅司林等。雖然苯甲酸芐酯對塵螨具有很強的毒性，單寧酸能使塵螨蛋白質(zhì)變性，但在實際使用過程中效果不佳[31]。一項針對塵螨噴霧劑(含1%苯甲酸芐酯和1%單寧酸)的除螨效果研究顯示，使用除螨噴霧劑8周后塵螨變應原減少20%，故該塵螨噴霧劑僅能輕微減少塵螨變應原，無法取得明顯的臨床效益[31]。

3.5 其他 室內(nèi)地毯、軟墊家具、毛絨玩具和窗簾等為塵螨的滋生地點，故應盡量減少儲留塵螨及其變應原的軟墊和織物。對于塵螨過敏人群生活環(huán)境應盡量避免此類家具、飾品，在兒童房間應減少毛絨填充玩具的數(shù)量。地毯是塵螨滋生的重要場所，且難于清潔，所以建議過敏患者盡量不要使用地毯，或建議每周至少兩次對地毯進行真空吸塵[24]。在清理室內(nèi)衛(wèi)生時，塵螨變應原由于其大小和重量，往往在15 min內(nèi)沉淀下來，塵螨變應原揚起可造成室內(nèi)二次污染。因此，需要使用配備高效分子空氣過濾器或雙層集塵袋的吸塵器，使用高效分子空氣過濾器可去除至少85%直徑為0.3 μm的顆粒，而更大尺寸顆粒(塵螨糞便，直徑為10～40 μm)的清除率可達100%[28]。

部分環(huán)境改善措施，如去除地毯、改造供暖系統(tǒng)或更換舊的軟體家具，花費較大，有些家庭可能負擔不起。因此，在臨床強調(diào)低成本的干預措施，如使用防塵螨寢具、勤換洗晾曬床上用品等。

4 防塵螨措施在兒童哮喘中的應用

自20世紀60年代發(fā)現(xiàn)室內(nèi)塵螨及其變應原以來，國內(nèi)外已有眾多關(guān)于防塵螨措施在兒童哮喘中應用的研究。防塵螨措施的原理是通過直接或間接的干預措施減少塵螨及其變應原暴露，理論上采取防塵螨措施在有效減少塵螨及其變應原后哮喘癥狀或哮喘發(fā)作應有所改善，但目前的研究結(jié)果仍存在較大爭議。

一項針對132例哮喘兒童進行家庭環(huán)境干預的研究顯示，哮喘兒童的哮喘嚴重程度及控制情況得到明顯改善，哮喘發(fā)作急診就診人數(shù)減少，曠課人數(shù)減少[32]。一項多中心研究對30例哮喘患兒和成人哮喘患者進行溫控型層流環(huán)境干預，結(jié)果顯示其可以改善哮喘癥狀和減少哮喘急性加重次數(shù)[33]。另有研究顯示，在家對塵螨變應原進行物理干預可以減少哮喘的發(fā)生和改善肺功能(第一秒用力呼氣量、呼氣流量峰值)[34]。Murray等[25]采用隨機對照試驗方法對塵螨過敏的哮喘患兒進行12個月的防塵螨寢具干預，結(jié)果顯示1年后其有效減少了哮喘加重住院次數(shù)，急診住院風險降低45%，并在一定程度上減輕了家庭經(jīng)濟負擔。此外，針對室內(nèi)塵螨采取有效干預措施可改善哮喘癥狀并減輕支氣管高反應性[29]。

關(guān)于防塵螨措施對哮喘防治的療效，有些研究持不同的結(jié)論。有學者在英國20個不同城市進行了一項針對變應性哮喘兒童的隨機對照試驗，該試驗目的是比較哮喘患兒接受室內(nèi)塵螨干預組與常規(guī)護理組的治療效果，結(jié)果顯示兩組哮喘患兒的哮喘癥狀無顯著變化[35]。一項出生隊列研究對存在哮喘家族史的兒童從出生至5歲間采取防塵螨措施，結(jié)果顯示防塵螨措施能有效降低塵螨變應原水平(降低61%)，但并沒有降低哮喘的發(fā)生風險[36]。新生兒接受塵螨變應原規(guī)避不能降低哮喘的發(fā)生率，但能顯著降低高危兒(存在家族過敏史)的哮喘和喘鳴發(fā)生率，可見對哮喘患兒采取塵螨變應原規(guī)避并非總是獲益[37]。G?tzsche和Johansen[38]對哮喘患者規(guī)避室內(nèi)塵螨研究進行了薈萃分析，認為室內(nèi)塵螨規(guī)避對哮喘患者沒有臨床收益，不推薦防塵螨措施應用于哮喘。另一項薈萃分析顯示，沒有足夠的證據(jù)支持使用防塵螨床墊罩能預防哮喘發(fā)作[26]。

對于防塵螨措施在兒童哮喘中的應用，Platts-Mills[39]認為，因為塵螨變應原規(guī)避措施是多方面及個體化的，難以形成標準化，所以在此基礎(chǔ)上得到的薈萃分析結(jié)論不準確。造成既往研究結(jié)論不一的原因，除了統(tǒng)計分析的缺陷(不同研究方法及不同研究對象)外，還有生物學問題的探討，如具體何種生物學參數(shù)及檢測方式最能明確評估患者塵螨暴露水平。有研究將個人變應原采集器白天綁在肩帶上，晚上綁在床頭，結(jié)果顯示在床上接觸的塵螨變應原只占每日總暴露量的10%左右，變應原暴露大多數(shù)發(fā)生在白天的活動中[40]，這提示既往研究中測量采集的塵螨變應原水平與個人實際接觸的塵螨變應原之間存在區(qū)別。Tovey等[41]采用新方法監(jiān)測個人在24 h內(nèi)接觸塵螨的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)塵螨接觸量隨時間而波動，且床可能不是接觸塵螨的主要場所。此外，哮喘的發(fā)展及持續(xù)性是由基因-環(huán)境相互驅(qū)動，不能忽略個體的哮喘易感性差異。

對于防塵螨措施作用的評價，各國指南共識均有差異，英國胸科學會不推薦在家使用物理和化學方法降低室內(nèi)塵螨水平，認為單一干預的收益有限，應實施多方面的干預來處理所有室內(nèi)哮喘的誘因[42]。英國過敏和臨床免疫學學會指出，避免塵螨及其致敏原可能對致敏患者有益，且通過多次干預可能更有臨床益處[43]。我國兒童過敏性疾病診斷及治療專家共識指出，采用恰當方式避免接觸已明確的吸入變應原是治療氣道過敏性疾病的有效措施，并指出塵螨的詳細控制策略[44]。

5 小 結(jié)

目前，在塵螨及其變應原與兒童哮喘的研究中，已明確室內(nèi)塵螨及其變應原是哮喘誘發(fā)的重要因素，且與兒童哮喘也存在重要聯(lián)系。在臨床工作中，兒科醫(yī)師應對哮喘患兒給出有效的塵螨干預措施建議，以便減少室內(nèi)的塵螨變應原?，F(xiàn)階段學者對防塵螨措施在兒童哮喘中的作用尚未有統(tǒng)一結(jié)論。因此，未來需深入探討塵螨的生物學特性、塵螨變應原與機體相互作用的機制、各變應原之間的影響，以更好地監(jiān)測塵螨變應原暴露情況，制訂更加個體化防塵螨措施，評估防塵螨措施在哮喘患兒中的臨床收益，從而有助于探索兒童哮喘防治決策。