郭曉蒙 蔣榮珍

子癇前期(preeclampsia，PE)是一種妊娠期特發(fā)疾病，可累及腎臟、肝臟、腦等全身多系統(tǒng)，臨床上主要表現(xiàn)為妊娠20周后新發(fā)高血壓和蛋白尿，重者可伴母體臟器功能不全或胎兒并發(fā)癥。PE發(fā)病機制復雜，目前尚未完全闡明，胎盤缺血、缺氧可能在其中發(fā)揮關鍵作用。肥胖或高BMI是PE發(fā)病的高危因素，脂代謝異常是肥胖的代謝特點，近期研究表明，脂代謝異?？赡芡ㄟ^改變母體內(nèi)環(huán)境，影響滋養(yǎng)細胞侵入功能與胎盤發(fā)育過程，在PE發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，該作用的闡明有助于了解PE發(fā)生、發(fā)展機制，并為PE的防治提供靶點?，F(xiàn)將脂代謝異常與PE發(fā)病關系的研究進展綜述如下。

一、 子癇前期病因與發(fā)病機制

PE至今病因不明，多數(shù)研究者認為是母體、胎盤、胎兒綜合作用的結(jié)果，并提出了子宮螺旋小動脈重鑄不足、炎癥免疫過度激活、血管內(nèi)皮細胞受損等多種學說。危險因素較多，高血壓、糖尿病、肥胖、PE史、高齡(>40歲)、初產(chǎn)、多胎妊娠、避孕藥的應用及心血管疾病均與其密切相關[1]。發(fā)病機制尚未完全闡明，多支持兩階段假說：①滋養(yǎng)層細胞侵入功能缺陷致子宮螺旋小動脈重鑄不足，無法由高阻力低流量轉(zhuǎn)變?yōu)榈妥枇Ω吡髁?，與正常妊娠比較，胎盤灌流下降；②胎盤缺血、缺氧，釋放多種生物活性因子(如sFlt-1、TNFα、AT1-AA、sEng等)進入母體血液循環(huán)，通過多種異常免疫及炎性反應，致內(nèi)皮細胞和血管功能障礙，從而出現(xiàn)高血壓、蛋白尿等臨床癥狀[2]。

二、肥胖相關脂代謝異常與子癇前期臨床研究

目前大量流行病學研究表明，孕前肥胖及孕期體重過度增加，與PE呈顯著正相關，尤其是輕度PE及晚發(fā)型PE[2, 3]。而對于肥胖定義，因體質(zhì)差異，WHO、亞洲、國內(nèi)有所不同，本文主要采用WHO標準，即BMI≥30kg/m2。肥胖影響PE的途徑尚不明確，有研究指出它可能通過相關代謝因素作用于PE發(fā)病機制的各個階段，引起細胞滋養(yǎng)層細胞功能障礙和胎盤缺血，增加缺血、缺氧誘導的胎盤因子的釋放和增強內(nèi)皮對胎盤因子的敏感度[2]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，BMI與PE間為U型關系(P<0.006)，當BMI≈23kg/m2時，PE發(fā)病風險最低(2%)，體重過輕、過重發(fā)病風險均高于此，然而既往研究多表明產(chǎn)婦體重過低與早產(chǎn)、低體重兒等有關，未顯示低BMI加重PE風險，故低BMI與PE相關性有待于深入研究[4,5]。

肥胖者血脂異常概率增加。一項來自吉林省的人群橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，BMI水平與高脂血癥顯著相關，隨著BMI增加，高脂血癥發(fā)病風險上升。正常妊娠期間，血脂譜本就發(fā)生復雜變化：磷脂、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和甘油三酯(TG)等因雌激素刺激和胰島素抵抗而增加，便于母體供能及增加胎兒葡萄糖和氨基酸供給，并參與胎兒細胞增殖和生長發(fā)育。不同于正常妊娠的生理性高脂血癥，肥胖者孕早期即伴TC、TG、LDL異常升高，HDL降低，及脂肪酸代謝異常[6]。前瞻性隊列研究將入組孕婦按孕前BMI進行分層(正常：18.5～24.9kg/m2，超重：25.0～29.9kg/m2，肥胖：≥30kg/m2)并測定血脂水平，結(jié)果同樣顯示肥胖和超重孕婦同正常孕婦比較，TC、TG和LDL-C較高，HDL-C較低，且在后續(xù)隨訪中發(fā)現(xiàn)，孕前BMI同孕期血脂變化率相關，這提示孕前肥胖和超重影響著血脂代謝[7]。

脂質(zhì)紊亂是PE多種高危因素的生化特征，也常是PE的生化特征，提示脂代謝異常與PE發(fā)病關系密切。Gallos等[8]的Meta分析發(fā)現(xiàn)，高水平TG(尤其是孕中期測量結(jié)果)與PE相關并先于PE，之后有文獻報道TG與PE嚴重程度有關。為進一步探究PE與各脂質(zhì)成分的關系，Spracklen等[9]對2013年7月前的研究進行綜合，結(jié)果顯示PE患者TC、TG、non-HDL-C孕期明顯升高，HDL-C孕晚期則較低；且在對TC的分析中，發(fā)現(xiàn)BMI不能作為其異質(zhì)性來源，這提示血脂可能不以肥胖為基礎直接影響PE發(fā)病風險。接下來研究者又從TC、TG、LDL-C、HDL-C的遺傳易感性角度進行分析，確定HDL-C水平降低和PE風險增加差異有統(tǒng)計學意義[10]。ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1(ABCA1)參與膽固醇逆向轉(zhuǎn)運和清除，從而影響血脂譜，相較未孕女性、正常孕婦和SGA孕婦，PE孕婦血清ABCA1水平明顯降低，這也從側(cè)面反映了PE同血脂異常的相關性[11]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)孕前低HDL-C和高TG女性，孕期PE和GDM發(fā)生率增加，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于對孕婦進行早期篩查并干預[12]。

三、肥胖相關脂代謝異常與子癇前期發(fā)病機制研究

1.導致機體異常氧化應激，加重血管炎性反應：根據(jù)發(fā)病時間不同，以34周為界，可將PE分為早發(fā)型和晚發(fā)型。目前認為，兩者病因?qū)W有所不同，前者趨向于胎盤異常，后者則與母體代謝環(huán)境有關，而脂肪因子分泌增加常伴代謝環(huán)境異常；脂肪組織不僅是TG貯存庫，還是一個能夠合成分泌各種激素和炎性因子(TNF-α、IL、MCP-1等)的內(nèi)分泌器官，兼具代謝和免疫功能。由于脂肪增加伴隨著體內(nèi)細胞因子和趨化因子水平的上升，相較正常女性，肥胖女性很可能在孕前就處于一個亞臨床血管內(nèi)皮細胞炎性狀態(tài)[2]。

有研究表明，女性中性粒細胞浸潤血管、血管炎癥、血壓同BMI呈顯著正相關[13]。對肥胖癥和PE患者的進一步對照發(fā)現(xiàn)，兩者的全身脈管系統(tǒng)均存在中性粒細胞浸潤及MPO增多，這提示PE患者同肥胖者類似，存在過量的脂肪堆積或脂質(zhì)過氧化，從而活化炎性細胞，生成過量的MPO；浸潤的中性粒細胞吞噬體中含MPO-過氧化氫- 氯化物體系，可釋放至胞外形成有毒物質(zhì)，損傷正常血管，加重血管炎，這有助于解釋蛋白尿的發(fā)生；MPO又可通過降低血管擴張劑NO的生物利用度介導高血壓，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，此作用在氧化應激狀態(tài)下最強，同時，PE與氧化應激有關，因此MPO可能是引起 PE高血壓的原因之一[14]。綜上所述，脂代謝異常導致的炎性狀態(tài)很有可能伴隨著基線血管功能障礙，使其對體內(nèi)外各種有害刺激敏感度增加，從而使母體更易發(fā)生內(nèi)皮功能障礙和高血壓。

2.促進胎盤因子釋放，影響胎盤血管生成，降低胎盤血流量：胎盤缺血、缺氧并釋放胎盤因子在PE發(fā)病機制中發(fā)揮關鍵作用，有證據(jù)表明，脂質(zhì)異常會加重胎盤缺血、缺氧。動物實驗結(jié)果顯示，給予長期高脂飲食，并根據(jù)體重是否增加分為肥胖傾向組與肥胖抵抗組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組子宮血流量均減少，但只有第一組胎盤血流量減少，病理可見梗死、鈣化，這同時也是PE患者缺血性胎盤的病理特征。ApoE(-/-)小鼠妊娠期出現(xiàn)高血壓和蛋白尿，可用它作為PE模型，與野生型比較，它的胎盤脂肪沉積、血清sFlt-1水平升高、絨毛間質(zhì)水腫和壞死更為明顯[15]。另外，在對來自肥胖和正常體重產(chǎn)婦的胎盤進行組織學分析時發(fā)現(xiàn)，前者非分支型血管生成增加，這也會導致胎盤血供減少。

在對PE患者胎盤因子的測定中發(fā)現(xiàn)，隨著孕周的增加，BMI與sFlt-1水平呈正相關，且肥胖者PIGF水平更低，這提示脂代謝異?？赡艽龠M了胎盤因子sFlt-1的釋放[16]。另外，脂肪組織本身也有可能釋放sFlt-1，從而與胎盤源性sFlt-1共同發(fā)揮作用[2]，結(jié)合并猝滅VEGF和PIGF，發(fā)揮抗血管生成作用，同時減少NOS的活化，降低NO水平，使血管收縮，外周阻力增加，進一步減少血供，致胎盤發(fā)育障礙，促進PE發(fā)生[2，16]。

3.脂質(zhì)過氧化增強，激活胎盤血管炎性反應：母體肥胖可導致胎盤脂毒性環(huán)境、氧化應激、炎癥激活、血管生成調(diào)節(jié)因子減少狀態(tài)，進而導致血管內(nèi)皮細胞炎性反應，但其具體分子機制不明。有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者脂質(zhì)沉積增加，通過影響多種基因轉(zhuǎn)錄，如激活炎性通路(MAPK-JNK、NF-κB、FOXO4等信號通路)和下游介質(zhì)(HIF-1α和VEGF-A)，最終誘導胎盤炎性環(huán)境[17]。

另有研究發(fā)現(xiàn)，Toll樣受體(TLR)在胎盤炎癥中可能發(fā)揮著重要作用。TLR是與固有免疫相關的一類膜結(jié)合模式識別信號受體，與PAMP結(jié)合后，啟動信號轉(zhuǎn)導, 發(fā)揮免疫效應。Thompson等[18]以雌性大鼠為實驗對象，給予高脂飲食，結(jié)果顯示，同低脂飲食組相比，前者內(nèi)臟脂肪含量、血TG、非酯化脂肪酸水平顯著增加，胎盤迷路區(qū)TLR-2和TLR-4表達增加，同時伴TNF-α和IL-6的mRNA水平升高，這提示脂代謝異常因素可能通過激活TLR介導胎盤炎癥。進一步研究發(fā)現(xiàn)，滋養(yǎng)細胞表面的TLR4與胎盤炎癥的放大密切相關[19]。高遷移率族蛋白1(HMGB1)是TLR4的新型配體，在PE患者胎盤中含量增加，胎盤缺血、缺氧時，滋養(yǎng)層細胞釋放HMGB1，故推測它可通過自分泌方式同TLR4結(jié)合，激活炎性反應，加重滋養(yǎng)細胞功能缺陷；同時肥胖患者脂肪組織也可釋放HMGB1，同缺氧滋養(yǎng)層HMGB1協(xié)同作用，這表明TLR4- HMGB1可能是肥胖放大炎癥機制增加PE風險的途徑之一[16]。

Altmae等[20]對肥胖孕婦胎盤研究發(fā)現(xiàn)，局部存在炎癥和免疫應答、脂質(zhì)代謝、血管生成等轉(zhuǎn)錄組異常，其中糖皮質(zhì)激素受體信號轉(zhuǎn)導途徑及CCL2、FSTL3、IGFBP1、MMP12、PRG2、PRL、QSOX1、SERPINE2、TAC3基因的失調(diào)可能對胎盤血管炎性反應具有重要調(diào)控作用。而Mitsuya等[21]進一步對比了肥胖者和正常者胎盤絨毛組織的DNA基因組，發(fā)現(xiàn)在整個基因組中DNA甲基化區(qū)域增加21%，羥甲基化減少31%，提示胎盤部位DNA甲基化異常可能與肥胖者妊娠并發(fā)癥風險增加有關。

4.導致胎盤滋養(yǎng)細胞氧化損傷，參與PE發(fā)?。壕€粒體可產(chǎn)生活性氧(ROS)，并富含易受過氧化作用影響的不飽和脂肪酸，是氧化應激和脂質(zhì)過氧化的重要來源。研究發(fā)現(xiàn)，PE患者胎盤滋養(yǎng)細胞線粒體活性異常，可產(chǎn)生過量ROS，導致氧化應激和脂質(zhì)過氧化；同時滋養(yǎng)細胞也易受ROS攻擊，發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能的改變，而肥胖患者脂質(zhì)過氧化狀態(tài)可加重這一病理過程[22]。研究發(fā)現(xiàn)，孕前即存在肥胖的女性，胎盤線粒體呼吸鏈酶活性降低，超重和肥胖女性的胎盤絨毛組織ROS產(chǎn)生量分別增加6和14倍，同時，肥胖孕婦胎盤組織ATP產(chǎn)生明顯減少，表明線粒體功能下降，最終導致胎盤功能障礙，ATP產(chǎn)生減少可能與胎盤線粒體DNA受損、線粒體含量減少以及線粒體復合物Ⅰ～Ⅳ的表達降低有關[22,23]。

滋養(yǎng)細胞內(nèi)脂肪酸代謝障礙導致脂肪酸過度堆積與胎盤線粒體功能異常也有一定關系。研究發(fā)現(xiàn)，長鏈3-羥基?；o酶A脫氫酶(LCHAD)是線粒體基質(zhì)內(nèi)長鏈脂肪酸β氧化的重要限速酶，LCHAD基因缺陷或LCHAD表達及活性降低可能與PE發(fā)病有關；長鏈游離脂肪酸對滋養(yǎng)細胞LCHAD基因啟動子區(qū)(主要-899位點)具有較大的甲基化修飾作用，LCHAD基因啟動子區(qū)過度甲基化，影響LCHAD表達，從而影響滋養(yǎng)細胞線粒體脂肪酸氧化供能，導致胎盤功能障礙、PE的病理生理過程[24]。

四、展 望

綜上所述，胎盤缺血、缺氧并釋放胎盤因子在PE發(fā)病機制中發(fā)揮著關鍵作用，孕婦超重或孕期體重增長過快，導致體內(nèi)脂肪堆積，伴發(fā)脂代謝異常，加重胎盤局部包括血管與滋養(yǎng)細胞的炎性反應，增加PE發(fā)病風險，加速PE發(fā)病病理過程。對肥胖相關脂代謝異常參與PE發(fā)病具體分子與調(diào)控機制的進一步研究與闡明，將有助于指導孕婦健康生活方式，改變孕期體重增長方式，改善體脂異常堆積與血管內(nèi)皮細胞及胎盤滋養(yǎng)細胞炎性反應，降低PE發(fā)病風險，延緩疾病進展。