葉文淵，孫曉南

(浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院放療科，杭州 310016)

肝臟是結(jié)直腸癌最常見的遠處轉(zhuǎn)移器官，在結(jié)直腸癌患者中約有20%在初次就診時發(fā)現(xiàn)有肝轉(zhuǎn)移，25%～50%在早期治療后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[1]。手術(shù)仍是結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者的標準治療手段，術(shù)后5年存活率為35%～58%[2-3]。然而，80%～90%的肝轉(zhuǎn)移患者因為全身狀況較差、病灶部位不明、功能性肝組織體積不足或其他原因而不適合手術(shù)[4-5]。近年來，放療用于治療不可切除肝轉(zhuǎn)移治療方面有了重大進展，立體定向放療(stereotactic body radiaton therapy，SBRT)被定義為生物有效劑量(biological effective dose，BED)≥100 Gy，分割次數(shù)≤5次的放療模式。與傳統(tǒng)的常規(guī)分割放療相比，SBRT在保證治療精度的前提下給予靶區(qū)大分割、直接消融腫瘤的高劑量照射，可以改善局部控制率和總生存率[6]。隨著治療計劃軟件的改進以及呼吸門控、圖像引導等技術(shù)的出現(xiàn)，現(xiàn)如今可以實現(xiàn)亞毫米級的高精度治療野，提高靶區(qū)劑量，并保護未受累的正常肝組織[7]。2016年歐洲臨床腫瘤協(xié)會結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移共識將SBRT作為不能手術(shù)的結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者推薦的局部治療手段之一，體現(xiàn)了SBRT在肝轉(zhuǎn)移治療中的重要價值[8]?，F(xiàn)就SBRT治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的適應人群、劑量和分割方式、臨床療效、安全性及毒副反應、預后因素等方面予以綜述。

1 患者的選擇

SBRT作為一種局部治療手段，其價值主要體現(xiàn)在預后因素良好的部分患者，如肝內(nèi)病灶小、無肝外病灶或肝外病灶較少、體力狀況良好的患者更能從SBRT治療中獲益[9-10]。由于肝臟具有相對放射敏感性而放療耐受性較低，限制肝臟毒性是SBRT治療肝轉(zhuǎn)移必須面臨的挑戰(zhàn)[11]。因此，在篩選患者時，肝臟病灶的大小、數(shù)目、正常肝組織體積以及肝臟功能狀態(tài)等也是需要綜合考慮的因素。

基于迄今已發(fā)表的相關(guān)研究，推薦SBRT應用于肝轉(zhuǎn)移灶的可接受標準包括：肝轉(zhuǎn)移數(shù)量≤3[12]，最大腫瘤直徑≤6 cm[13-14]。其他指標包括[14-15]：美國東部腫瘤協(xié)作組評分≤2或卡氏評分≥70分，血清肝酶水平低于正常值上限的300%，凝血功能正常，Child-Pugh分級A或B，正常肝組織體積>700 mL，穩(wěn)定的原發(fā)病灶，無或較小的肝外轉(zhuǎn)移灶，預期生存期超過3個月。此外，由于周圍危及器官的劑量限制，SBRT不適用于與功能器官(小腸，胃，十二指腸，腎臟等)緊密相鄰(距離≤6 mm)的轉(zhuǎn)移性病變[13，16]。

射頻消融作為不可手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者首選的局部治療手段，對于超過3～4 cm或緊鄰大血管、膈肌、腹壁、腸管、膽囊和膽管部位的病灶應用仍存在限制[17]。因此，對于因腫瘤體積較大、鄰近主要血管或腫瘤位置特殊、難以經(jīng)皮進入而難以應用射頻消融治療的患者，SBRT提供了一種較好的非侵入性的替代治療方案?？紤]到缺乏評估SBRT肝臟臨床結(jié)果的大型前瞻性研究，現(xiàn)階段在患者的選擇上仍需逐步探索。

2 SBRT的實施和治療計劃方案

2.1SBRT的實施 SBRT實施的可重復性和質(zhì)量保證仍是肝臟SBRT面臨的挑戰(zhàn)，因為其與療效和毒性反應密切相關(guān)[18]。由于器官變形和呼吸運動，肝臟運動較為復雜。用于減少肝臟運動和擺位誤差對腫瘤靶區(qū)劑量分布的影響、提高治療實施準確性的運動管理策略主要包括以下幾種：運動限制技術(shù)，通常采用壓腹裝置[19]和屏氣技術(shù)[20]來限制呼吸運動的影響；運動補償系統(tǒng)，通常采用呼吸門控設(shè)備監(jiān)測腫瘤位置變化從而控制射線的開關(guān)[21]；腫瘤跟蹤裝置[22]。在每次SBRT治療前進行錐形束CT掃描，以檢查患者分次治療間腫瘤靶區(qū)的位移和形變情況[23]。由于分辨率和對比度有限，以及鄰近器官內(nèi)氣體的干擾，錐形束CT圖像中的肝腫瘤可視化程度較差。在腫瘤周圍插入定位標志物，測量和評估腫瘤位置并在治療期間進行腫瘤跟蹤，證明可以提高每分次治療前腫瘤位置的定位精度[24]。另有研究表明，由于SBRT分次劑量較高，大體腫瘤體積外的梯度劑量一般可滿足計劃靶區(qū)體積(planned target volume，PTV)所需劑量，因此盡管邊緣縮減，但腫瘤劑量不足的風險并未增加；通過精確的治療計劃和圖像引導放療技術(shù)，邊緣外擴更少的PTV可實現(xiàn)靶區(qū)劑量增加和局部控制的改善[25]。

2.2SBRT的劑量限制 雖然全肝對于放療的耐受性較低，但作為并行器官，只要未受累肝臟的平均劑量足夠低且不會導致功能受損，小體積的高劑量照射就可以耐受[26-27]。盡管目前的研究中劑量限制存在差異，但通常認為在極低劑量區(qū)域應當保留足夠體積的正常肝臟，即至少700 mL正常肝組織受量≤15 Gy/(3～5次)[13,18,26]。

除正常肝組織，其他周圍正常器官包括胃、十二指腸、小腸、結(jié)腸、腎臟、胸壁和脊髓的放射損傷也是SBRT劑量限制的關(guān)鍵因素。目前，SBRT治療肝轉(zhuǎn)移尚無特定的正常器官劑量限值標準，有研究者在回顧相關(guān)文獻后建議，脊髓Dmax(最大受照射劑量)<18 Gy，胃、十二指腸和小腸V30(受照射劑量≥30 Gy 的器官體積)<0.5 cc，小腸D5cc(5cc體積的小腸受照射劑量)<21 Gy，左腎V15(受照射劑量≥15 Gy的器官體積)<35%，右腎V15<33%[10,28]。

2.3劑量及分割方式 SBRT治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的處方劑量主要取決于肝轉(zhuǎn)移灶的大小和位置、正常肝儲備、BED和周圍危及器官。大多數(shù)關(guān)于肝轉(zhuǎn)移SBRT的研究采用的處方劑量為30～60 Gy/(2～6次)或14～30 Gy/次[11,18]。需要注意的是，原發(fā)灶不僅限于結(jié)直腸，還包括其他常見部位腫瘤，如乳腺癌、肺癌、胰腺癌、黑色素瘤、腎癌等。為了客觀比較和減少各種劑量分割方案之間的差異，現(xiàn)多將靶區(qū)劑量轉(zhuǎn)換為BED進行分析。Vautravers-Dewas等[29]研究發(fā)現(xiàn)，42例肝轉(zhuǎn)移患者接受不同處方劑量(40 Gy/4次至45 Gy/3次)且BED均>80 Gy的SBRT治療，2年局部控制良好，且有66%的病灶實現(xiàn)完全緩解。Chang等[12]通過匯總分析發(fā)現(xiàn)，較高的BED與局部控制的改善相關(guān)，并運用腫瘤控制概率模型估計1年局部控制率≥90%所需的靶區(qū)劑量BED>117 Gy，即不低于48 Gy/3次。由于當前開展的臨床研究中原發(fā)腫瘤病理類型、病灶數(shù)量及大小存在異質(zhì)性，有關(guān)結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移SBRT治療的最佳劑量和分割模式仍無明確標準。有研究者匯總近年來相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)后推薦，對于大多數(shù)肝轉(zhuǎn)移病灶，尤其是直徑≤3 cm的病灶，靶區(qū)劑量BED≥100 Gy[10,30]。

3 SBRT治療的臨床應用

大部分關(guān)于SBRT治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床研究報道了良好的局部腫瘤控制率，1年和2年局部控制率分別為70%～100%和60%～90%[12,31]，而總體生存率在不同研究之間差異相對較大。在Hoyer等[32]的研究中，44例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者接受劑量為45 Gy/3次的SBRT治療，2年局部控制率為79%，1年和2年總體生存率分別為67%和38%。Kim等[33]觀察到SBRT(36～51 Gy/3次)治療1～2個病灶且病灶總體積≤500 mL的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，3年局部控制和總體生存率分別為60%和40%。Méndez Romero等[34]的研究共納入40例接受SBRT治療的結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者(55個轉(zhuǎn)移灶)，其中32個病灶劑量為37.5 Gy，23個病灶為50.25 Gy，低劑量組2年和3年的局部控制率分別為74%和66%，高劑量組分別為90%和81%。

肝轉(zhuǎn)移SBRT治療的總劑量和BED與局部控制率密切相關(guān)。德克薩斯大學西南分校的一項SBRT劑量爬坡試驗[35]納入27例肝轉(zhuǎn)移患者(12例為結(jié)直腸癌)，結(jié)果顯示，3個劑量組(30 Gy/3次，50 Gy/5次和60 Gy/5次)的2年局部控制率分別為56%、89%和100%，2年總體生存率分別為56%、67%和50%，30 Gy和60 Gy組局部控制率比較差異有統(tǒng)計學意義。Doi等[36]回顧性分析了24例結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者(39個肝轉(zhuǎn)移灶)接受SBRT治療，總BED10為97.5 Gy，1年和2年局部控制率分別為67.2%和35.9%，其中接受消融SBRT(BED10≥100 Gy，≤5次)治療的患者局部控制率顯著較高(1年為83.3%，2年為62.5%)。Joo等[37]研究SBRT[處方劑量45～60 Gy/(3～4次)]治療70例結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者(103個轉(zhuǎn)移灶)，2年總體生存率和無進展生存率分別為75%和35%，其中BED≥132 Gy組、100～112 Gy組和60～80 Gy組的2年局部控制率分別為89%、83%和52%。

關(guān)于射頻消融與SBRT治療比較方面，Stintzing等[38]在一項回顧性研究中對比了射頻消融與單次立體定向放射外科(中位劑量24～26 Gy)治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的療效，立體定向放射外科組較射頻消融組顯示出相對較好的1年和2年局部控制率，但差異無統(tǒng)計學意義，同時立體定向放射外科組較射頻消融組無局部進展生存期更長(34.4個月比6個月)。美國一項對比SBRT和射頻消融成本效益的研究顯示，對于治療直徑>4 cm的腫瘤，3分次SBRT較單次射頻消融治療局部控制效果更好，性價比更高[39]。質(zhì)子放療是一種新興的放療手段，可實現(xiàn)靶區(qū)精準的高劑量分布。Hong等[40]報道了一項基于質(zhì)子的SBRT(中位劑量40 Gy)治療肝轉(zhuǎn)移的前瞻性Ⅱ期研究，分析顯示對于直徑≥6 cm的病灶1年局部控制率高達73.9%(17/23)。

綜上所述，SBRT能夠提供較高的局部腫瘤控制率和生存率。由于在許多早期臨床試驗中患者既往接受了全身化療等其他治療，原發(fā)腫瘤組織學、病灶體積和劑量分割方案等均存在差異，療效仍有待大樣本的前瞻性研究和長期隨訪進一步證實。

4 安全性及毒性反應

由于肝臟對高劑量照射耐受性較差，存在放射性肝損傷(radiation-induced liver disease，RILD)的風險，大面積肝臟病灶的常規(guī)外放療通常難以開展，而SBRT結(jié)合空間精確度和腫瘤殺傷劑量可以實現(xiàn)較高的腫瘤控制率，同時使周圍正常組織損傷最小化[41]。研究報道，SBRT治療后RILD率通常低于1%[11]。盡管發(fā)生率較低，但RILD可導致肝衰竭甚至死亡等嚴重后果，且發(fā)生后難以逆轉(zhuǎn)，只能給予支持性治療[26]。因此，如何降低RILD的風險、避免RILD的發(fā)生是SBRT治療需要考慮的關(guān)鍵問題。

有效體積被定義為正常肝臟體積減去所有大體腫瘤體積，Dawson等[42]認為，較低的有效體積與RILD風險顯著降低相關(guān)，因此在劑量遞增的情況下，只要考慮到肝臟的平均劑量就可以給予病灶局部高劑量照射。Pan等[26]在總結(jié)分析了多篇文獻報道后得出，RILD的發(fā)生風險與平均肝臟劑量相關(guān)，3分次照射的平均肝臟受量應<15 Gy，6分次照射的平均肝臟受量<20 Gy。患者自身因素如肝臟基礎(chǔ)疾病等也是RILD的重要預測因子。肝功能異常可致不同類型的放射誘導的毒性，并且可能有不同的劑量-體積相關(guān)性[43]。因此，在實施SBRT前應仔細選擇患者人群并設(shè)置個體化的劑量限制。

其他報道的SBRT治療肝轉(zhuǎn)移灶的常見毒性反應包括惡心、嘔吐、食欲缺乏、寒戰(zhàn)、發(fā)熱等[44]，軟組織毒性和骨并發(fā)癥相對少見[45]。根據(jù)不良事件術(shù)語評估標準3.0版本，3級及以上反應包括胃炎，血小板減少和肝功能異常等[15,46]。Hoyer等[32]研究顯示44例肝轉(zhuǎn)移患者在接受SBRT(45 Gy/3次)治療后，2例出現(xiàn)十二指腸潰瘍，1例出現(xiàn)結(jié)腸穿孔，其原因可能是未使用跟蹤或門控技術(shù)控制呼吸運動的影響。為此，有研究推薦SBRT目標病灶距離危及器官>8 mm，保護危及器官應始終不受PTV劑量的影響[47]。盡管膽管狹窄罕見，但對于膽管周圍病灶的治療計劃仍應謹慎對待，以避免膽管纖維化或狹窄的發(fā)生[48]?？傊瑸榱吮M量避免正常組織的損傷，放療醫(yī)師在計劃和實施SBRT時，應對周圍危及器官進行嚴格的劑量限制和質(zhì)量把控。

5 影響預后的因素

關(guān)于SBRT治療肝轉(zhuǎn)移癌療效的潛在影響因素，目前已有相關(guān)研究進行了探索和評估。組織學來源可能影響預后，結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移相比其他原發(fā)部位轉(zhuǎn)移的局部控制更差[49-50]。研究表明，腫瘤直徑≤3 cm與局部控制的改善顯著相關(guān)[12,30,36]。Boda-Heggemann等[51]研究發(fā)現(xiàn)，PTV≥67 cm3和PTV<67 cm3的患者局部控制率比較差異有統(tǒng)計學意義，PTV<67 cm3且BED>78 Gy的患者未觀察到2 年局部復發(fā)。Rule等[35]和Rusthoven等[30]研究發(fā)現(xiàn)，劑量遞增與局部控制的改善密切相關(guān)。Joo等[37]分析發(fā)現(xiàn)病灶≥6.3 cm3時，BED是局部控制的重要預測因素[BED<132 Gy患者2年局部控制率為51%(15/29)，BED≥132 Gy為100%(12/12)；P<0.01]。Mcpartlin等[9]研究證實大體腫瘤體積劑量增加與局部控制的改善相關(guān)，并通過多因素分析發(fā)現(xiàn)，全身狀況良好(體力狀況評分0或1)、無肝外病灶、肝內(nèi)病灶體積小及SBRT后獲得局部控制與生存率的改善顯著相關(guān)。此外，女性、病理類型為腺癌和異時性轉(zhuǎn)移的患者預后更好[32]。Hong等[40]研究發(fā)現(xiàn)，KRAS基因突變是影響肝轉(zhuǎn)移患者局部控制的不良預后因素，同時具有KRAS和TP53突變的腫瘤放射抗性強，1年局部控制率僅為20.0%。

6 小 結(jié)

SBRT作為局部消融治療方式有價值的補充，在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶治療方面已廣泛應用，并積累了一定的臨床研究證據(jù)。在仔細選擇患者及保證技術(shù)實施質(zhì)量的前提下，SBRT的腫瘤控制率不劣于其他可接受的低毒性局部治療方式，并且具有非侵入性、不良反應率低的特點。一些優(yōu)勢證據(jù)表明，SBRT治療可以顯著延長患者的無病生存期，部分患者可實現(xiàn)腫瘤的根治?；谀壳暗难芯楷F(xiàn)狀，后續(xù)對于SBRT應用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最佳總劑量及分割方式、正常組織的耐受劑量、SBRT與其他局部治療手段的選擇、與全身治療的聯(lián)合應用等方面有必要通過更完善的前瞻性研究進一步探索和驗證，同時也有待更長期的隨訪評估其遠期療效和不良事件。此外，其他放射粒子(如質(zhì)子等)的應用和新型放射技術(shù)的開展可能是未來進一步改善局部腫瘤控制和克服放射抗性的有效策略。