李偉杰，丁玉峰

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030)

1 病例介紹

例1，女，44歲。5年前因泡沫尿住院診斷為“慢性腎功能不全”，肌酐420 μmol·L-1，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予護(hù)腎治療，無好轉(zhuǎn)，肌酐逐漸上升。2017年1月1日，外院開始規(guī)律透析。透析期間肌酐維持約為600 μmol·L-1，每天尿量約600 mL?；颊叻裾J(rèn)食物、藥物過敏史。診斷：慢性腎衰竭、尿毒癥。

患者配型成功，排除手術(shù)禁忌后，為進(jìn)行同種異體腎移植術(shù)收住入院。于2019年5月23日行同種異體腎移植術(shù)，器官來源為中國公民心臟死亡器官捐獻(xiàn)供腎(donation after cardiac death，DCD)。腎移植術(shù)后常規(guī)用激素和巴利昔單抗免疫誘導(dǎo)治療，免疫維持方案選擇以鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 (calcineurin inhibitor，CNI)類為基礎(chǔ)的三聯(lián)免疫抑制方案，該患者以他克莫司、嗎替麥考酚酯分散片、糖皮質(zhì)激素免疫維持治療。為預(yù)防供體來源的感染，患者于2019年5月23日，開始使用替加環(huán)素(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號：190305，規(guī)格：50 mg)和頭孢曲松他唑巴坦(?？谄媪χ扑幑煞萦邢薰?，批號：20190302，規(guī)格：2.0 g)，替加環(huán)素劑量為50 mg，q12h。至使用替加環(huán)素第6天(即5月28日)，患者腹脹明顯，聽診腸鳴音減弱，上腹壓痛(+)，實驗室分析顯示胰淀粉酶823 U·L-1、脂肪酶1 532.6 U·L-1。CT掃描提示胰腺腫脹，考慮為急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)。考慮患者AP與藥物因素有關(guān)，停用替加環(huán)素，頭孢曲松他唑巴坦未停；并靜脈滴注注射用生長抑素，同時禁飲食。停藥后，患者腹痛癥狀緩解，停止使用替加環(huán)素5 d后(6月1日)，胰淀粉酶和脂肪酶分別下降至27和52.3 U·L-1?；颊吣I功能恢復(fù)良好，肌酐降低至約120 μmol·L-1，于2019年6月10日出院，門診定期隨訪。至患者出院，胰腺炎未再復(fù)發(fā)，也未再次使用替加環(huán)素。

例2，男，50歲?；颊哂?009年因鼻息肉手術(shù)于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院發(fā)現(xiàn)肌酐升高達(dá)120 μmol·L-1，診斷為“慢性腎炎”，給予口服藥物治療，效果欠佳。后復(fù)查肌酐逐漸升高。2018年12月自覺無力、泡沫尿、夜尿增多，查肌酐約1400 μmol·L-1，給予護(hù)腎、排毒等對癥治療，效果不佳。于2019年2月開始規(guī)律血液透析治療，每周3次，現(xiàn)尿量200～300 mL?；颊叻裾J(rèn)食物、藥物過敏史。診斷：慢性腎衰竭、尿毒癥。

患者配型成功，排除手術(shù)禁忌后，為進(jìn)行同種異體腎移植術(shù)收住入院。2019年5月12日，行同種異體腎移植術(shù)(DCD)。腎移植術(shù)后常規(guī)用激素(惠氏，批號：AL66/12，規(guī)格：50 mg)和巴利昔單抗免疫誘導(dǎo)治療，他克莫司、嗎替麥考酚酯分散片、糖皮質(zhì)激素免疫維持治療。為預(yù)防供體來源的感染，患者于5月12日開始使用替加環(huán)素和頭孢曲松他唑巴坦，替加環(huán)素劑量為50 mg ，q12 h。至使用替加環(huán)素第5天(即5月16日)，患者訴腹痛，臍周疼痛明顯，無反跳痛，腸鳴音亢進(jìn)，查脂肪酶 434.4 U·L-1、胰淀粉酶 102 U·L-1；腹部CT平掃檢查診斷：胰腺腫脹，周圍滲出并雙側(cè)腎前筋膜增厚，多考慮胰腺炎；患者疑似胰腺炎，停用替加環(huán)素，頭孢曲松他唑巴坦未停；靜脈滴注注射用生長抑素，同時禁飲食。5月19日(停藥第4天)，患者腹痛癥狀好轉(zhuǎn)，無不適，查脂肪酶、胰淀粉酶分別降低至53.4，38 U·L-1?；颊吣I功能恢復(fù)良好，肌酐降低至約130 μmol·L-1，于2019年5月27日出院，門診定期隨訪。至患者出院，胰腺炎未再復(fù)發(fā)，也未再次使用替加環(huán)素。

2 討論

替加環(huán)素是臨床應(yīng)用的第一個甘氨環(huán)素類抗菌藥物，該藥克服核糖體保護(hù)和藥物外排機(jī)制，給日益嚴(yán)重耐藥細(xì)菌的治療帶來新轉(zhuǎn)機(jī)。自2005年被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)以來，在全球用于治療許多嚴(yán)重的感染性疾病。目前已被批準(zhǔn)用于復(fù)雜的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染、復(fù)雜的腹腔內(nèi)感染、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染和耐萬古霉素腸球菌(VRE)感染。目前已應(yīng)用于社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)和糖尿病足感染(DFIs)[1]。供者來源感染(DDI)指在器官捐獻(xiàn)后，捐獻(xiàn)者體內(nèi)存在的病原體通過器官移植使受者感染相同的病原體。國內(nèi)多篇文獻(xiàn)均報道DDI以及因感染引起的移植腎出血是術(shù)后移植腎失去功能的重要原因[2]。絕大部分捐獻(xiàn)者入住過重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)，可能使用過大量抗菌藥物、經(jīng)歷重大手術(shù)、氣管插管等，易發(fā)生院內(nèi)感染，特別是多重耐藥菌感染的風(fēng)險增高。部分捐獻(xiàn)者可攜帶多重耐藥菌而不發(fā)病，但其體內(nèi)定植菌可以導(dǎo)致受者發(fā)生供者源性感染[3]。因此，2例患者基于供體來源感染考慮，在專家共識的基礎(chǔ)上，使用替加環(huán)素抗感染。

替加環(huán)素與四環(huán)素具有相似的藥動學(xué)特性和不良反應(yīng)。替加環(huán)素最常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐和腹瀉[4]。上市后先后有多篇文獻(xiàn)報道替加環(huán)素致胰腺炎的不良反應(yīng)案例[5-8]。HUNG等[9]認(rèn)為替加環(huán)素治療后可能出現(xiàn)藥物性急性胰腺炎(DIAP)并發(fā)癥是合理的推斷。

AP通常表現(xiàn)為腹痛，胰腺酶水平升高。大多數(shù)AP與膽結(jié)石或酗酒有關(guān)，約占所有病例80%。藥物引起AP總體發(fā)病率<2%[9]，但是在一些患者組(兒童、老年人群、艾滋病、炎癥性腸病、免疫抑制治療)發(fā)病率可能會更高[10]。AP診斷有三個層次的證據(jù)，① 確診：如果有明確影像學(xué)、計算機(jī)斷層掃描、超聲、剖腹或尸檢證實急性胰腺炎的存在；②很可能：癥狀典型且血清淀粉酶和脂肪酶高于原來3倍；③可能：僅基于腹痛但淀粉酶水平?jīng)]有增加或無癥狀的酶指標(biāo)增加[10]。MALLORY等[11]建立一個標(biāo)準(zhǔn)來確定胰腺炎與任何藥物的關(guān)系。DIAP診斷標(biāo)準(zhǔn)為：① AP發(fā)生在給藥過程中；②排除所有其他常見原因；③停藥后AP癥狀消失；④再次給藥后出現(xiàn)癥狀。

2例患者在使用替加環(huán)素前無胰腺炎癥狀，使用替加環(huán)素(50 mg，q12h)第5～6天出現(xiàn)腹痛癥狀，胰淀粉酶、脂肪酶顯著升高，CT提示胰腺腫脹，AP診斷明確。停用替加環(huán)素后癥狀好轉(zhuǎn)，于停藥第4—5天胰淀粉酶指標(biāo)恢復(fù)正常?；颊叱霈F(xiàn)AP與替加環(huán)素用藥時間具有合理相關(guān)性。諾氏評分為：7分，很可能有關(guān)。2例患者發(fā)生AP時，均同時使用他克莫司，亦為可能引起AP的藥物，但考慮治療過程中均未停用他克莫司，因此，考慮替加環(huán)素引起AP可能性更大。

替加環(huán)素引起胰腺炎的發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚。胰腺藥物損傷通常是一種特異質(zhì)反應(yīng)，其機(jī)制可能表現(xiàn)為過敏或毒性代謝物的形成，而非直接毒性[12]。四環(huán)素引起AP常認(rèn)為與高三酰甘油血癥及毒性代謝產(chǎn)物的形成有關(guān)，同時可能與四環(huán)素膽道濃度較高有關(guān)[6]。以往研究患者中，替加環(huán)素引起AP往往不伴隨高三酰甘油血癥，監(jiān)護(hù)患者三酰甘油無明顯異常。GILSON等[13]指出，替加環(huán)素較高的膽汁濃度可能與其引起AP有關(guān)。單次注射替加環(huán)素100 mg后，膽汁中替加環(huán)素濃度(中位數(shù)為75.2 mg·L-1，范圍為15.9～1150 mg·L-1)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血清濃度(中位數(shù)為0.112 mg·L-1，范圍為0.042～0.25 mg·L-1)[14]。替加環(huán)素代謝過程似乎不會產(chǎn)生毒性產(chǎn)物，該藥在體內(nèi)分布廣泛，體內(nèi)代謝較少，僅產(chǎn)生微量代謝產(chǎn)物，可見葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代謝產(chǎn)物和替加環(huán)素異構(gòu)體。排泄的主要途徑為替加環(huán)素原形藥物及代謝產(chǎn)物的膽道排泄，次要排泄途徑為腎臟排泄[15]。

研究提示，在潛在的肝病患者中，四環(huán)素更易引起AP。對于無肝病史患者，四環(huán)素抗感染治療引起胰腺炎的發(fā)病時間為4個月至2年，但對于肝功能嚴(yán)重障礙的患者，四環(huán)素療程為8～17 d；淀粉酶和脂肪酶恢復(fù)到正常范圍的時間在13～21 d[16]。文獻(xiàn)[17]報道，在出現(xiàn)胰腺炎癥狀之前，患者使用替加環(huán)素平均時間為12.5 d，其中75%患者在出現(xiàn)癥狀前使用替加環(huán)素平均11 d。因此，與四環(huán)素比較，替加環(huán)素誘導(dǎo)AP的發(fā)病速度更快，停用替加環(huán)素后，癥狀緩解更迅速，血清脂肪酶和淀粉酶下降時間也較短。

目前報道中，超過100種藥物有引起AP的可能。TRIVEDI等[18]對藥物性胰腺炎類型進(jìn)行分類，指出常見的易引起AP的藥物有硫唑嘌呤、丙戊酸鈉、巰嘌呤、阿片制劑、四環(huán)素、阿糖胞苷、類固醇、復(fù)方磺胺甲唑、呋塞米，利福平、奧曲肽、對乙酰氨基酚、干擾素、氫氯噻嗪等。而在腎移植術(shù)后患者中，有可能用到硫唑嘌呤、磺胺類藥物、類固醇、呋塞米和阿片類等已被確定為可能引起胰腺炎的藥物。文獻(xiàn)[19]報道，他克莫司可能是腎移植術(shù)后胰腺炎的一個可能原因，患者腎移植術(shù)后第67天出現(xiàn)AP，同時發(fā)現(xiàn)血他克莫司濃度大于30 ng·mL-1，停用他克莫司3 d后好轉(zhuǎn)[19]。文中2例患者發(fā)生AP過程中均未停用他克莫司，因此排除他克莫司引起AP的可能。此外，AP是腎移植術(shù)后一種罕見但常致命的并發(fā)癥。KLOS等[20]報道1%～5%腎移植術(shù)后患者可能發(fā)生AP。腎移植術(shù)后AP的臨床表現(xiàn)與其他人群相同。然而，在移植后長期免疫抑制的患者中，通常發(fā)展更為迅速，病情更嚴(yán)重。

綜上所述，在腎移植患者中，建議在使用替加環(huán)素治療過程中密切監(jiān)測有無腹痛癥狀，若出現(xiàn)該癥狀則應(yīng)及時監(jiān)測血清淀粉酶和脂肪酶水平，必要時進(jìn)行腹部CT檢查。同時，較高濃度他克莫司可能也是引起AP的一個誘因，但是有待進(jìn)一步研究，腎移植術(shù)后患者應(yīng)密切監(jiān)測他克莫司濃度，維持至目標(biāo)值。