孟鑫如，霍記平，史衛(wèi)忠，趙志剛

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院藥學部，北京 100050；2.北京新世紀婦兒醫(yī)院藥劑科，北京 100102)

兒童作為特殊群體需要符合自身藥動學和藥效學特點的藥物。世界各國兒童專用藥物品種、規(guī)格和劑型的缺乏情況仍廣泛存在，兒童藥物的可及性不容樂觀[1]。針對這一情況世界衛(wèi)生組織(WHO)于2007年就發(fā)起 “量身定制兒童藥物”的行動，并公布第一份《WHO兒童基本藥物示范目錄》[2]。

2017年WHO公布第6版《WHO兒童基本藥物示范目錄》，共涉及藥品366種，補充用于艾滋病、丙型肝炎、結核病和白血病的藥物，并對用于常見感染的抗菌藥物和應保留給最嚴重情況的抗菌藥物提出新建議[3]。同年，我國也公布最新版醫(yī)保目錄，共收載藥品2535種，其中西藥部分1297種[4]。第6版《WHO兒童基本藥物示范目錄》中366種藥品中有51種藥品重復出現，本研究按315種藥品進行統(tǒng)計；醫(yī)保目錄中有一個藥品編號重復，按1296種藥品進行統(tǒng)計。

本研究旨在比較2017年公布的《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》中化學藥與《WHO兒童基本藥物示范目錄》第6版在藥品遴選、發(fā)展歷程、藥物種類、劑型等方面的異同，為日后進一步完善和提高醫(yī)保目錄的遴選、調整藥品種類，保障兒童用藥提供建議和參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 WHO官方網站發(fā)布的《WHO兒童基本藥物示范目錄》第6版(2017年3月英文版)(WHO Model List of Essential Medicines for Children，EMLc)[5]，我國人力資源和社會保障部公布的《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》2017年版(簡稱醫(yī)保目錄)[6]。

1.2研究內容 比較EMLc 與我國醫(yī)保目錄(化學藥)在藥品遴選、藥品種類和劑型方面的差異；根據我國及WHO的疾病譜分析EMLc獨有的品種未收錄醫(yī)保目錄的原因及在我國上市的情況；兩目錄重合品種的劑型差異。

1.3數據整理分析 利用Excel制作兩目錄藥品數據庫。采用描述性分析方法，比較遴選原則，收錄藥物品種的異同，重合藥品在EMLc中分布情況，EMLc中獨有藥品(EMLc中收錄而我國醫(yī)保目錄中未收錄的藥品)在我國上市的情況，重合藥品中兩個目錄各自獨有的劑型。

2 結果

2.1遴選比較 結果見表1。

從更新周期上看，EMLc每2年調整1次，我國醫(yī)保目錄最近的2次調整是2009年和2017年，間隔8年；從遴選原則上看，EMLc公開化、透明化，每次調整都會有報告(executive summary the selection and use of essential medicines；WHO technical report)能夠做到有據可查；從遴選方法上看，EMLc由專家經驗法向循證醫(yī)學法轉變，循證標準準確化，采用質量分級和Grade表格等手段[7]；2017版醫(yī)保目錄完全由專家評審確定[8]；從專家組成上看，醫(yī)保目錄是來自全國各省(區(qū)、市)的近4千名臨床醫(yī)生、藥師以及醫(yī)保管理專家通過多輪評審產生[9]，EMLc專家委員會成員由WHO總干事從WHO專家顧問團中挑選，主要來自臨床藥理、臨床醫(yī)學、國際公共衛(wèi)生學、指南開發(fā)方法學、文獻系統(tǒng)檢索方法學、風險評估學和成本效益評估學等，覆蓋醫(yī)藥各領域[10]。

表1 EMLc與我國醫(yī)保目錄發(fā)展歷程及遴選上的比較

我國醫(yī)保目錄的更新周期，文件上規(guī)定是2年，從實際發(fā)布的各版本看，沒有做到2年調整。

2.2兩目錄藥品重合數量 EMLc共有藥品315種，醫(yī)保目錄共有藥品1296種，兩目錄共重合226種藥品，重合藥品占EMLc71.74%。重合藥品在EMLc中的分類見表2。

除了“消毒劑和防腐劑”以及“免疫制劑”外，重合率均大于50%。重合藥品在EMLc中的目錄分布與醫(yī)保目錄中的分布會有不同，如“地塞米松、地西泮、多庫酯鈉、氟西汀”為EMLc中為“鎮(zhèn)痛藥和姑息治療用藥”目錄下“姑息治療中常見的其他癥狀的藥物”中的藥品，但在醫(yī)保目錄中，“地塞米松”所在一級分類為“除性激素和胰島素外的全身激素制劑”，二級分類為“全身用皮質激素類”；“地西泮”所在一級分類為“神經系統(tǒng)藥物”，二級分類為“抗焦慮藥”，三級分類為“苯二

表2 EMLc與醫(yī)保目錄重合藥品在EMLc中的分布情況

2.3EMLc中獨有藥品品種(EMLc中收錄但醫(yī)保目錄未收錄)及在我國上市情況 EMLc與醫(yī)保目錄比較，獨有品種89種，除去第1章麻醉藥品、術前用藥和醫(yī)用氣體中氧氣；第11章血液和血液成分：新鮮冷凍血漿、血小板、紅細胞、全血；第13章殺螨劑和殺蟲劑：苯甲酸芐酯、撲滅司林；第15章中消毒劑和防腐劑中的消毒劑：酒精手擦，含氯化合物，氯甲苯醇、戊二醛；第19章免疫制劑中22種疫苗，其他56種藥品中，2018年新上市兩種藥品德拉馬尼和奈韋拉平齊多拉米雙夫定，現有21種藥品未在中國上市。因EMLc中包括番瀉葉，醫(yī)保目錄化學藥中未有此藥，所以按EMLc中獨有藥品進行統(tǒng)計。見表3，4。

雖然有21種藥品未在中國上市，但大部分藥品均有可替代藥品。醫(yī)保目錄中“地氟烷，異氟烷，恩氟烷，七氟烷”可替代EMLc中氟烷，“復方阿替卡因”作為局部麻醉藥替代利多卡因腎上腺素，“重組人凝血因子IX”替代凝血因子IX，“丙硫異煙胺”替代乙硫異煙胺。因流行病學原因，美國錐蟲病和非洲錐蟲病涉及6種未上市藥品也未在我國醫(yī)保目錄中出現。我國有抗蛇毒血清，但無抗蛇毒血清免疫球蛋白。EMLc中列出的唯一用于預防HIV相關機會性感染的復方藥物：異煙肼吡多醇磺胺甲唑甲氧芐啶在我國未上市。甲吡唑用于乙二醇中毒的解救藥在我國未上市。

表3 EMLc獨有藥品中未在我國上市的藥品目錄

表4 EMLc獨有藥品中在我國上市的藥品目錄

2.4兩目錄重合藥品中對于相同藥品EMLc收錄而醫(yī)保目錄未收錄的劑型 兩目錄重合藥品中EMLc有64種藥品有獨有劑型(EMLc收錄而醫(yī)保目錄未收錄的劑型)，將EMLc獨有劑型按照醫(yī)保目錄中劑型歸類，歸為10類共74個劑型。具體藥品劑型分類如下：口服液體劑型包括口服液、口服液用粉劑、水性混懸液、溶液用粉劑、干混懸劑、口服油性溶液;口服常釋劑型包括分散片劑、片劑、含片、咀嚼片、壓碎片、分散片、膠囊；注射劑包括油性注射劑、腸外制劑、注射粉劑、注射劑、水溶性注射劑;外用溶液包括直腸溶液、口腔黏膜溶液、溶液、水溶液；吸入劑包括鼻噴霧劑，吸入劑；軟膏劑包括霜或軟膏、眼膏；同時將 EMLc中地西泮的劑型“凝膠或直腸溶液”算2種進行統(tǒng)計，其中直腸溶液按外用溶液歸類。74個劑型中，口服液體劑型占40個，口服常釋劑型10個，注射劑7個，外用液體劑型、滴眼劑各4個，凝膠劑3個，吸入劑、軟膏劑各2個，栓劑、顆粒劑各1個?？诜后w制劑占據劑型首位。

EMLc獨有劑型中的藥品在我國批準上市的僅有14種，分別是注射用阿莫西林，丙酸倍他米松乳膏，蒿甲醚注射液；拉米夫定口服液，利奈唑胺干混懸劑，硫酸鋇Ⅰ型、硫酸鋇Ⅱ型混懸液，齊多夫定片劑，賽洛唑啉鼻噴霧劑，水楊酸溶液(復方水楊酸溶液)，頭孢氨芐干混懸劑，新斯的明片劑，乙酰半胱氨酸注射劑，氯霉素膠囊，視黃醇注射劑，有部分藥品劑型相似，如異福酰胺有片劑無分散片劑；多西環(huán)素有干混懸劑無口服液；氟康唑有顆粒、分散片無口服液；氯化鉀無粉末溶液有顆粒，克拉霉素無注射液、有顆粒劑、分散片、干混懸劑。

2.5兩目錄重合藥品中醫(yī)保目錄獨有劑型(相同藥品醫(yī)保目錄收錄而EMLc未收錄的劑型) 兩目錄重合藥品中醫(yī)保目錄有86個藥品涉及17類劑型共138個劑型是醫(yī)保目錄收錄而EMLc未收錄的(未包括甲硝唑陰道泡騰片、咪康唑陰道泡騰片、制霉素陰道泡騰片、咪康唑陰道片，咪康唑陰道軟膠囊5種陰道系統(tǒng)給藥制劑)，其中氧化亞氮的氣體劑型按吸入劑歸類，寫為氧化亞氮氣體劑型(氣體劑型)，甘露醇沖洗劑(外用液體劑)，硫酸鋇Ⅰ型、硫酸鋇Ⅱ型灌腸劑、干混懸劑(外用液體劑、口服液體劑)，阿司匹林腸溶緩釋片(緩控釋劑型)，肝素鈉封管液(肝素鈉封管注射液按注射液)，亞鐵鹽咀嚼片(口服常釋片)，左氧氟沙星眼用凝膠劑、阿托品眼用凝膠劑(凝膠劑)，硫酸鋅口服溶液劑(口服液體劑)，異氟烷、丁卡因溶液劑、異氟烷液體劑(外用液體劑)，高錳酸鉀局部用散劑(外用散劑)，利多卡因膠漿劑(外用液體劑)等。138個劑型中，注射劑占32個，口服常釋制劑占25個，顆粒劑14個，緩控釋劑型11個，滴眼劑9個，凝膠劑7個，軟膏劑、外用液體劑型各6個，眼膏劑、口服液體劑型各5個，栓劑、口服散劑、吸入劑各4個，滴耳劑、外用散劑各2個，滴鼻劑、貼劑各1個。注射劑劑型比例相對最大，口服液體劑型相對較小。

3 討論

兒童作為一個特殊的群體，肝臟腎臟發(fā)育不全，體內代謝酶缺乏等諸多因素都影響藥物藥動學和藥效學。由于倫理學等因素，缺乏兒童臨床試驗數據，藥品說明書中多無兒童用藥信息，能夠供兒童使用的藥品較少。上海市兒童醫(yī)院副院長奚益群教授指出，兒童用藥的現狀近乎“無藥可用”：目前我國兒童患病數占患病總例數的19.3%，但專供兒童使用藥品僅占總數的1.7%；兒童用藥中，“用藥不當”的情況普遍存在：如超說明書用藥普遍，濫用抗菌藥物、糖皮質激素、維生素和輸液等導致的藥源性疾病影響兒童的健康[11]。WHO公布的EMLc為各國兒童用藥提供指導，因我國現無兒童專用醫(yī)保目錄，本研究顯示我國醫(yī)保目錄與EMLc重合的藥品占EMLc約70%，從很大程度上說明我國醫(yī)保目錄中收錄的藥品基本上能滿足兒童藥品種類需要。在條件允許時，可以建立我國兒童醫(yī)保目錄，我國現有藥品品種數較多，各類藥物在我國已獲批準率均較高[12]，也為兒童醫(yī)保目錄的制定奠定基礎。

適時增加醫(yī)保目錄中適合兒童使用藥品。對于醫(yī)保目錄中未收錄的EMLc的藥品，需要進一步根據我國國情，藥品不良反應信息數據庫中相應藥品安全性信息及我國兒童疾病的特點等因素綜合分析、循證論證后適時增加。

加強醫(yī)保目錄遴選標準。對于醫(yī)保目錄中藥品遴選的標準，可以參照WHO EMLc中遴選標準，逐步由專家經驗向循證進行過渡，記錄每一種藥品遴選的依據，刪除、進入目錄的原因，同時固定目錄更新的周期，真正做到遴選的透明化、公開化，保證藥品選擇的準確性、科學性、同步性。

建議企業(yè)根據我國國情合理生產適合兒童劑型的藥品。本研究僅對兩目錄重復藥品的劑型進行比較，發(fā)現我國醫(yī)保目錄中藥品劑型過多，注射劑的比例偏大，口服常釋劑型偏多，而適于兒童使用的口服液體劑型偏少，建議相關廠家根據此狀況合理調整企業(yè)生產方向，增加市場上口服液體劑型少的兒童藥品的生產，增加適合兒童使用的劑型如咀嚼片、分散片的生產，提高企業(yè)競爭力。

建議國家宏觀調控，優(yōu)先審批兒童劑型藥品。國家相關部門在審批藥品時，優(yōu)先審批申報兒童藥品劑型的企業(yè)要求，對企業(yè)進行宏觀調控，減少一種藥品一個劑型有數十種甚至百個廠家生產，而有的藥品生產廠家卻很少的現象。如活性炭，作為兒童誤服藥品的胃腸道清除劑，在英國國家處方集和EMLc均被收載使用，在我國僅有原料藥和小劑量片劑。

建議相關部門優(yōu)先審批EMLc中收錄，我國未上市的藥品。針對本研究中WHO EMLc中收錄而我國未上市的藥品，如企業(yè)申請上市時，建議我國相關部門在審批時可以優(yōu)先考慮。如甲吡唑(4-methylpyrazole，4-甲基吡唑)是一種乙醇脫氫酶抑制劑，可口服或靜脈注射，主要用于乙二醇中毒的解救，1998年初美國FDA批準注射用甲吡唑(商品名：Antizol，由Orphan Medical公司生產)上市，但該藥在我國未上市。

本研究更多關注醫(yī)保目錄中藥品種類及藥品劑型與《WHO兒童基本藥物示范目錄》的比較，對于藥品報銷的類別未做進一步分析。如新生兒用藥前列地爾(前列腺素E1)，在醫(yī)保目錄中為“限有四肢潰瘍體征或靜息性疼痛癥狀的慢性動脈閉塞癥”使用，而對于新生兒導管依賴性先天性心臟病，等待外科手術治療的同時保持動脈導管開放是非常重要的，在這些嬰兒動脈導管關閉常導致患兒死亡，前列腺素E1能有效維持動脈導管開放[13]。建議委員會在下一版醫(yī)保目錄發(fā)布時可以針對兒科疾病增加兒科藥品報銷種類、范圍。