王 鵬，王欣慧，李 斌，楊 莉，周桂琴，楊志云

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心，北京 100015)

腫瘤相關(guān)性貧血(cancer-related anemia，CRA)是指腫瘤患者在疾病的發(fā)展及治療過程中發(fā)生的貧血[1]。CRA發(fā)生的原因主要包括腫瘤方面的因素(如失血、溶血、骨髓受侵犯)和針對(duì)腫瘤治療方面的因素(如化療的骨髓抑制作用、放療等)兩方面。CRA是惡性腫瘤常見的伴隨疾病之一，其患病率較高，根據(jù)歐洲貧血調(diào)查顯示腫瘤患者的貧血發(fā)病率為53.7%[2]，而2012年中國(guó)7 972例有血紅蛋白記錄的腫瘤患者調(diào)查顯示CRA的發(fā)生率達(dá)60.83%[1]，且治療率較低，貧血已成為影響腫瘤患者生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。消化系統(tǒng)腫瘤較其他系統(tǒng)貧血發(fā)生率更高[3]。原發(fā)性肝癌是我國(guó)第4位的常見惡性腫瘤以及第3位腫瘤致死病因，肝癌伴發(fā)貧血的治療對(duì)肝癌患者的預(yù)后及生存質(zhì)量的改善有重要影響[4]。有研究已證明中醫(yī)藥對(duì)CRA有確切的療效，患者在服用中藥后臨床相關(guān)癥狀得到減輕，生存質(zhì)量也得到提高，將其與西醫(yī)治療聯(lián)合應(yīng)用能夠彌補(bǔ)西醫(yī)治療存在的不足[5]?，F(xiàn)將近年來(lái)中醫(yī)藥治療肝癌伴發(fā)貧血的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)對(duì)于肝癌伴發(fā)貧血沒有確切的概念，在病機(jī)上屬于“血虛”的范疇，在病種上屬中醫(yī)“虛勞、血證”范疇。消化系統(tǒng)的腫瘤極易影響患者體內(nèi)水谷精微的化生，從而影響血液的生成，容易發(fā)生貧血。肝臟與血的關(guān)系更為密切，所謂肝藏血、主疏泄，《素問·五藏生成》曰：“人臥血?dú)w于肝?！备闻K腫瘤會(huì)嚴(yán)重影響肝臟儲(chǔ)藏血和調(diào)節(jié)各臟器血量的功能，出現(xiàn)血虛的癥狀，同時(shí)會(huì)影響脾腎的功能，加重貧血。肝癌患者伴發(fā)的貧血多因肝病日久發(fā)展而來(lái)，在治療過程中癌毒耗傷氣血，再加上放化療等因素?fù)p傷正氣、脾胃，使水谷精微不能化生氣血而造成貧血。肝癌伴發(fā)貧血多屬虛實(shí)夾雜證，其具體證型目前尚未有統(tǒng)一的辨證標(biāo)準(zhǔn)，有學(xué)者認(rèn)為肝癌后期多以氣陰兩虛型為主[6]。還有學(xué)者認(rèn)為CRA大多以氣血虧虛和脾腎兩虛為主。CRA病位主要在脾、肝、腎。如《靈樞·決氣篇》曰:“中焦受氣取汁,變化而赤,是謂血?！薄毒霸廊珪分^:“血者水谷之精也。源源而來(lái),生化于脾”?！吨T病源候論》亦曰:“腎藏精,精者,血之所成也”。血液的生成有賴于臟腑之間的協(xié)調(diào)，各器官在氣血的生成和運(yùn)行中各司其職且密不可分，只有各臟腑功能正常，才能使氣血生化有源，所以在治療貧血時(shí)應(yīng)從調(diào)補(bǔ)臟腑的角度出發(fā)，注重健運(yùn)脾胃，同時(shí)調(diào)理其他臟腑，使其能夠相互配合[7]。

2 治療原則

針對(duì)CRA的病因病機(jī)，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者在總結(jié)歷代中醫(yī)文獻(xiàn)治法治則的基礎(chǔ)上結(jié)合自身的臨床經(jīng)驗(yàn)提出了自己的觀點(diǎn)，大多是以扶正祛邪、補(bǔ)充氣血、健脾補(bǔ)腎為主。黨志博等[8]圍繞“氣血?jiǎng)t補(bǔ)，血虛則補(bǔ)，氣病治血，血病治氣”的原則，認(rèn)為治療腫瘤相關(guān)貧血應(yīng)從養(yǎng)陰、扶正、解毒3個(gè)角度入手，在滋補(bǔ)氣血的同時(shí)，抓住癌毒這一病因，將消滅癌毒作為治療的必要法則，在扶助正氣的基礎(chǔ)上控制腫瘤的生長(zhǎng)。王雯珺和戴建國(guó)[9]認(rèn)為隨著腫瘤的發(fā)展癌毒會(huì)助熱化火，容易耗傷氣陰，導(dǎo)致陰血難以化生，故應(yīng)運(yùn)用益氣養(yǎng)陰法以達(dá)到扶正的效果，從而抵抗癌細(xì)胞以達(dá)到治療的目的。一項(xiàng)針對(duì)益氣和補(bǔ)血的薈萃分析顯示，益氣和補(bǔ)血的中藥在未接受化療的CRA患者中有更好的療效和安全性[10]。侯麗等[11]認(rèn)為應(yīng)從益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)血活血法來(lái)防治腫瘤化療相關(guān)性貧血,以及治療相關(guān)的伴隨癥狀。婁彥妮等[12]研究認(rèn)為脾虛是發(fā)生癌性貧血的重要因素，脾腎虧虛是癌性貧血的重要病機(jī)，治療選藥應(yīng)首先從健脾益氣入手，同時(shí)也要注重補(bǔ)充腎中精氣，使氣血生化有源，促進(jìn)臟腑功能的恢復(fù)，更好協(xié)調(diào)各臟腑之間的關(guān)系。

3 中醫(yī)藥治療

3.1中成藥 ①槐耳顆粒：槐耳顆粒是依據(jù)中醫(yī)理論研制而成，是目前臨床常用的抗腫瘤的中成藥，具有固本扶正、活血消癥的功效。其主要成分槐耳菌質(zhì)對(duì)肝癌患者具有很好的抗腫瘤作用，還能改善肝癌患者腹脹、疼痛等癥狀[13]。遲惠昌和胡鳳山[14]對(duì)62例肝癌轉(zhuǎn)移患者的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用槐耳顆粒聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞治療，可以有效緩解血細(xì)胞的下降程度，同時(shí)減輕肝功能異常的程度，表明其對(duì)肝臟及血細(xì)胞有一定的保護(hù)作用，可延長(zhǎng)肝癌患者的生存時(shí)間，降低并發(fā)癥發(fā)生率。②復(fù)方阿膠漿：復(fù)方阿膠漿是臨床應(yīng)用較為普遍的中成藥，其內(nèi)補(bǔ)血、補(bǔ)氣的成分可以很好地達(dá)到補(bǔ)氣生血的目的，還能保護(hù)骨髓造血系統(tǒng)，升高骨髓細(xì)胞、紅細(xì)胞等的含量[15]。張荻等[16]在含有肝癌化療相關(guān)貧血的研究中證實(shí)復(fù)方阿膠漿能有效改善腫瘤化療相關(guān)貧血患者的臨床癥狀，有利于提高患者的生活質(zhì)量。③生血寶合劑：生血寶合劑是一種效果較好的補(bǔ)氣血中藥制劑，具有益氣生血、補(bǔ)肝益腎的功效，能很好地緩解氣血兩虛的癥狀。楊霖等[17]通過觀察生血寶合劑對(duì)氣血兩虛型惡性腫瘤包括肝癌患者化療不良反應(yīng)的臨床療效，結(jié)果表明，服用生血寶合劑后，患者的中醫(yī)癥狀和體征的總積分明顯降低，白細(xì)胞、血紅蛋白、粒細(xì)胞、血小板減少明顯改善,數(shù)量明顯增加。據(jù)相關(guān)研究證實(shí)，使用生血寶合劑聯(lián)合西藥硫酸亞鐵片治療CRA，可以增強(qiáng)改善貧血的療效，且能降低不良反應(yīng)的發(fā)生率[18]。④血速升顆粒：血速升顆粒以“當(dāng)歸補(bǔ)血湯”為基礎(chǔ)，其主要成分包括黃芪、當(dāng)歸、阿膠、雞血藤、淫羊藿、山楂，具有很好的補(bǔ)氣養(yǎng)血溫陽(yáng)的效果，有相關(guān)基礎(chǔ)研究表明血速升顆粒能改善化療性貧血小鼠模型的貧血狀況，提高小鼠骨髓的造血功能[19]。一項(xiàng)54例包括肝癌的CRA患者的臨床觀察研究中[20]，與給予鐵劑、葉酸等常規(guī)西藥組的治療相比，應(yīng)用血速升顆粒治療2周后的中藥組能顯著提升患者的血紅蛋白、紅細(xì)胞及白細(xì)胞含量，同時(shí)明顯改善患者因化療帶來(lái)的神疲乏力等臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，有利于腫瘤患者的綜合治療,且不良反應(yīng)較少、安全性較高,值得在臨床推薦。

3.2經(jīng)驗(yàn)方 王有賜[21]用經(jīng)驗(yàn)方養(yǎng)血湯聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素治療腫瘤化療相關(guān)貧血的患者療效和安全性優(yōu)于單純促紅細(xì)胞生成素治療,對(duì)于氣血兩虛和脾腎虧虛證型患者的療效優(yōu)于其他證型，并能提高患者臨床積分。付烊等[22]通過經(jīng)驗(yàn)方驗(yàn)證表明運(yùn)用健脾益腎，氣血雙補(bǔ)法能有效提高對(duì)促紅細(xì)胞生成素拮抗的CRA患者的血紅蛋白水平,改善患者的睡眠質(zhì)量,并使臨床癥狀得到緩解。劉現(xiàn)軍[23]觀察發(fā)現(xiàn)應(yīng)用溫腎健脾補(bǔ)血法治療包括肝癌的CRA患者30 d后，患者體內(nèi)血紅蛋白水平和紅細(xì)胞數(shù)量明顯增加，總有效率高于采用葉酸片+琥珀酸亞鐵膠囊治療CRA的患者，表明溫腎健脾補(bǔ)血法對(duì)CRA治療效果明顯。項(xiàng)瓊等[24]對(duì)益氣調(diào)血補(bǔ)腎湯聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素的中西醫(yī)結(jié)合治療CRA發(fā)現(xiàn),治療8周后中西醫(yī)結(jié)合治療組的血紅蛋白、血小板等均較西醫(yī)治療組明顯升高，不良反應(yīng)也未見明顯增多，表明該治療方案療效顯著。其機(jī)制可能為中西醫(yī)聯(lián)合治療作用于負(fù)性造血調(diào)控因子(如腫瘤壞死因子-α、γ干擾素等)的調(diào)節(jié)，從而促進(jìn)造血功能的恢復(fù)。陸崇等[25]前瞻性研究表明，補(bǔ)腎健脾化瘀法聯(lián)合基因重組的促紅細(xì)胞生成素治療氣血兩虛血瘀型腫瘤化療后貧血的療效優(yōu)于單獨(dú)使用基因重組的促紅細(xì)胞生成素，且發(fā)生抵抗促紅細(xì)胞生成素的比例較低，貧血癥狀改善更明顯。

3.3經(jīng)典方 ①歸脾湯：為“益氣健脾生血法”代表方，具有益氣補(bǔ)血、健脾養(yǎng)心的功效，重點(diǎn)在脾，脾旺則氣血生化有源。宋春燕等[26]在觀察歸脾湯治療CRA療效中(包括10例肝癌患者)發(fā)現(xiàn)，治療1個(gè)月后,歸脾湯加用速力菲膠囊、葉酸片的治療組有效率達(dá)93.5%，外周血中紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及血紅蛋白含量明顯升高，且與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 說(shuō)明歸脾湯能很好地糾正CRA。歸脾湯也能改善機(jī)體免疫狀態(tài)，抑制腫瘤的進(jìn)展[27]。②當(dāng)歸補(bǔ)血湯：由黃芪和當(dāng)歸兩味藥以5∶1比例配伍組成，有益氣生血的功效，多治療勞倦內(nèi)傷、氣血虛，當(dāng)歸補(bǔ)血湯具有促進(jìn)造血、改善微循環(huán)、促進(jìn)修復(fù)骨組織的作用[28]。張莉[29]臨床觀察發(fā)現(xiàn)加味當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療CRA有較好的療效,同時(shí)還可以提高患者免疫功能,有利于患者腫瘤的治療，延長(zhǎng)患者生存期。③圣愈湯：圣愈湯為益氣補(bǔ)血的經(jīng)典藥方，臨床上常用于治療氣血兩虛，相關(guān)研究表明圣愈湯能提高腫瘤化療相關(guān)貧血的血紅蛋白水平，改善患者的生活質(zhì)量[30]。在治療肝血虛的患者中使用圣愈湯進(jìn)行辨證治療，能夠發(fā)揮出其益氣養(yǎng)血、滋養(yǎng)肝腎的功效[31]。④嶺南健脾生髓膏方(簡(jiǎn)稱嶺南膏方)：嶺南膏方注重健脾益氣，消導(dǎo)理氣，益精填髓，其活性物質(zhì)可促進(jìn)造血細(xì)胞的增殖和分化，能減輕腫瘤患者化療后骨髓的抑制作用[32]。在一項(xiàng)前瞻性(包括消化系統(tǒng)腫瘤相關(guān)貧血)的臨床觀察中，嶺南膏方聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素治療CRA療效顯著，不僅能改善貧血指標(biāo)、減少輸血次數(shù)，還能改善患者疲乏、厭食等其他腫瘤相關(guān)的癥狀，發(fā)揮健脾理氣消導(dǎo)、填精益髓的功效[33]。⑤茯貞膏：以健脾益腎，補(bǔ)益氣血為治則，常用于治療脾腎兩虛的惡性腫瘤患者。一項(xiàng)針對(duì)脾腎兩虛型化療引起的CRA且對(duì)促紅細(xì)胞生成素拮抗的患者的研究中[34]，予患者服用8周的茯貞膏，發(fā)現(xiàn)外周血常規(guī)中相關(guān)的貧血指標(biāo)及免疫功能指標(biāo)(如T淋巴細(xì)胞亞群、自然殺傷細(xì)胞等)均有所提高，臨床癥狀也得到一定改善，說(shuō)明茯貞膏對(duì)化療引起的CRA有很好的臨床治療效果，增加了患者的受益反應(yīng)率。此外，茯貞膏有很好的安全性，還可以降低腫瘤患者因化療引起的肝功能受損及相關(guān)消化道不良反應(yīng)(如惡心、嘔吐等)發(fā)生率，能輔助于臨床治療[35]。目前對(duì)于茯貞膏的臨床應(yīng)用的范圍仍在不斷的拓寬。

4 中藥機(jī)制的研究

據(jù)既往相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究表明，一些中藥不但可以起到抗腫瘤的效果，而且具有補(bǔ)血的作用，可作為臨床上治療CRA的主要用藥或輔助用藥[5]。①三七：三七總皂苷是三七發(fā)揮主要功效的活性物質(zhì)成分，其中三七皂苷(R1)及人參皂苷(Rg1、Rb1)等能改善血液循環(huán)。據(jù)相關(guān)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)三七總皂苷通過影響炎癥因子的表達(dá)，減輕鈣過載及抗氧化應(yīng)激反應(yīng)等，對(duì)各個(gè)器官包括肝臟的缺血再灌注有保護(hù)作用[36]。張銀等[37]通過代謝組學(xué)研究篩選出26個(gè)潛在的標(biāo)志物，推測(cè)熟三七可以通過8個(gè)代謝途徑發(fā)揮補(bǔ)血的作用。吳哲等[38]研究顯示，與生三七相比，三七蒸熟后的主要功效成分發(fā)生了改變,部分生成了能提高免疫和增強(qiáng)造血系統(tǒng)活性的Rg3、Rh等皂苷類成分，并顯著提高CRA患者的紅細(xì)胞、血紅蛋白等水平和機(jī)體功能狀態(tài)評(píng)分。②黃芪：黃芪為補(bǔ)脾氣要藥，其內(nèi)含有多種成分，能增強(qiáng)人的免疫能力，且具有護(hù)肝的作用。崔運(yùn)浩等[39]研究認(rèn)為黃芪成分黃芪多糖可能通過磷脂酰肌醇-3-激酶、蛋白激酶 B信號(hào)通路影響骨髓肝細(xì)胞來(lái)治療因化療引起的骨髓抑制。黃芪多糖還可以改善腫瘤微環(huán)境，調(diào)控細(xì)胞相關(guān)因子表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而達(dá)到抗腫瘤的效果[40]。有相關(guān)研究證明黃芪甲苷Ⅳ在再灌注期通過阻止核因子κB 和降低腫瘤壞死因子-α保護(hù)肝臟免受缺血再灌注[41]。③川芎：被稱為“血中氣藥”的川芎，有活血行氣止痛之功效，主要提取物川芎嗪可改善骨髓環(huán)境,促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞增生，調(diào)節(jié)組織內(nèi)供血平衡，還能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和抗血小板凝聚等作用。此外，川芎還能降低腫瘤化療藥物的細(xì)胞毒性[42-43]。川芎嗪還可以舒張血管，改變患者機(jī)體缺氧的狀態(tài)，影響機(jī)體微循環(huán)，對(duì)有嚴(yán)重肝腎疾病的患者有很好的效果[44]。④阿膠：具有補(bǔ)血滋陰、潤(rùn)燥止血的功效。阿膠中含有多種功效成分，可以作用于溶血性貧血及失血性貧血等血液疾病，還可以改善骨髓的微環(huán)境及提高血小板水平，此外通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面相關(guān)分子的表達(dá)而起到抗腫瘤及調(diào)節(jié)免疫的作用[45]。黃金菊等[46]研究發(fā)現(xiàn)，阿膠可以糾正CRA患者的貧血相關(guān)指標(biāo)。阿膠可以通過影響紅細(xì)胞的增殖或分化等環(huán)節(jié)影響其造血過程。另外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)阿膠補(bǔ)血的作用機(jī)制可能與造血因子的調(diào)控有關(guān)[47-48]。⑤當(dāng)歸：長(zhǎng)于補(bǔ)血活血，當(dāng)歸中含有多種抗腫瘤及影響造血的有效成分，有研究報(bào)道當(dāng)歸的提取物可以作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子從而抑制腫瘤血管的生成，還可以對(duì)腫瘤細(xì)胞的周期產(chǎn)生影響，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。當(dāng)歸中內(nèi)含的多糖類、有機(jī)磷酸等物質(zhì)具有造血和調(diào)節(jié)免疫等功效[49]。張巖巖等[50]通過對(duì)衰老大鼠的研究表明，當(dāng)歸多糖能延緩造血細(xì)胞的衰老，其機(jī)制為當(dāng)歸多糖能拮抗D-半乳糖對(duì)造血的致衰老作用。⑥地黃：地黃長(zhǎng)于滋陰補(bǔ)血，填精益髓，不同的炮制方法對(duì)于地黃的成分和藥理作用影響也不同，且對(duì)其滋陰補(bǔ)血的功效也有差別。相關(guān)研究表明，生地黃內(nèi)含量較多的成分地黃梓醇，是發(fā)揮補(bǔ)血活血作用的主要功效物質(zhì)，具有促進(jìn)血管新生的作用[51]。李嫻等[52]對(duì)血虛模型小鼠的研究發(fā)現(xiàn)熟地黃碳具有很好的補(bǔ)血、止血作用，熟地黃碳能顯著提高血虛模型小鼠體內(nèi)紅細(xì)胞及血紅蛋白的水平，明顯改善放血與環(huán)磷酰胺所致貧血大鼠的癥狀，還具有調(diào)節(jié)凝血系統(tǒng)、提高體內(nèi)凝血因子的活性、縮短凝血時(shí)間的作用。

5 小 結(jié)

隨著對(duì)傳統(tǒng)中醫(yī)藥研究的不斷深入，中醫(yī)藥的應(yīng)用對(duì)CRA的療效正在被不斷證實(shí)，中醫(yī)藥的介入不僅能使CRA患者的相關(guān)指標(biāo)升高,還可使腫瘤患者的生活質(zhì)量、體能及精神狀況得到明顯改善。與西醫(yī)的輸血、促紅細(xì)胞生成素、補(bǔ)充鐵劑等常規(guī)治療相比，中醫(yī)藥的不良反應(yīng)更少，且安全性更高。雖然很多對(duì)CRA的中醫(yī)藥治療研究中都納入了少量的肝癌伴發(fā)貧血的患者，且都有很好的療效，但目前針對(duì)肝癌伴發(fā)貧血的中醫(yī)藥研究尚少，對(duì)于中醫(yī)藥治療肝癌伴發(fā)貧血的機(jī)制更是認(rèn)識(shí)不足，缺少相關(guān)報(bào)道。而在高發(fā)病率的消化系統(tǒng)腫瘤相關(guān)貧血中，肝癌伴發(fā)貧血的治療更應(yīng)受到重視。在今后的工作中，應(yīng)開展更多針對(duì)肝癌伴發(fā)貧血的高質(zhì)量的中醫(yī)藥研究，并用科學(xué)的方法進(jìn)一步探索其作用機(jī)制，從而更好地指導(dǎo)和服務(wù)于臨床。